Nuovi dati a due anni rafforzano il profilo di sibeprenlimab nel trattamento della nefropatia da IgA (IgAN). Otsuka ha annunciato i risultati a 24 mesi dello studio di fase 3 VISIONARY, nel quale sibeprenlimab-szsi ha mostrato una sostanziale stabilizzazione della funzione renale negli adulti con IgAN primaria a rischio di progressione.

Il dato principale riguarda la pendenza annualizzata dell’eGFR, endpoint secondario chiave dello studio: nei pazienti trattati con sibeprenlimab è risultata pari a +0,3 mL/min/1,73 m²/anno (IC95%: da -0,4 a 0,9), contro -4,2 mL/min/1,73 m²/anno (IC95%: da -4,9 a -3,6) con placebo. La differenza di trattamento è stata quindi di +4,5 mL/min/1,73 m²/anno (IC95%: 3,6-5,4; p<0,0001).

Secondo Otsuka, il risultato porta la perdita di funzione renale entro il range fisiologico indicato dalle linee guida KDIGO, che fissano come obiettivo terapeutico, per la maggior parte degli adulti, una riduzione dell’eGFR inferiore a 1 mL/min all’anno. Sul piano interpretativo, il chief medical officer di Otsuka, John Kraus, ha parlato prudentemente di “preservazione” della funzione renale piuttosto che di ripristino, anche considerando che l’ intervallo di confidenza della pendenza dell’eGFR comprende valori sia leggermente negativi sia positivi.

A 24 mesi, maggiore preservazione della funzione renale
Un secondo parametro analizzato nello studio conferma la separazione tra i due gruppi. A 24 mesi, la variazione media ai minimi quadrati dell’eGFR rispetto al basale è stata di +1,3 mL/min/1,73 m² con sibeprenlimab, rispetto a -7,9 mL/min/1,73 m² con placebo, per una differenza di +9,2 mL/min/1,73 m² (IC95%: 7,1-11,4; p<0,0001). La pendenza annualizzata dell’eGFR è stata stimata mediante un modello lineare a effetti misti sulla base delle misurazioni effettuate dalla settimana 4 alla settimana 104.

Secondo Otsuka, il beneficio è risultato consistente nei sottogruppi prespecificati, compresi quelli definiti in base all’impiego concomitante di inibitori SGLT2 e ai livelli basali di proteinuria. Sono attualmente in corso ulteriori analisi nei pazienti con malattia più severa e funzione renale maggiormente compromessa al basale.

Dai risultati intermedi ai dati a due anni
Il follow-up a due anni assume particolare rilevanza anche alla luce dell’analisi intermedia di VISIONARY. A circa un anno, sibeprenlimab aveva mostrato una pendenza annualizzata dell’eGFR di circa -3 mL/min/1,73 m²**, un risultato che aveva suscitato aspettative più caute tra alcuni osservatori.

I dati a 24 mesi, invce, mostrano una traiettoria più favorevole e non suggeriscono una perdita dell’effetto terapeutico nel tempo. Resta tuttavia da approfondire il tema dell’immunogenicità: nell’analisi precedente anticorpi anti-farmaco erano stati rilevati in circa il 34% dei pazienti e anticorpi neutralizzanti in circa l’8%, mentre non sono stati diffusi nuovi dati specifici a due anni su questo parametro.

Sicurezza comparabile al placebo
Il profilo di sicurezza è rimasto sostanzialmente stabile nei due anni di trattamento. Gli eventi avversi complessivi sono stati riportati nel 90,7% dei pazienti trattati con sibeprenlimab e nel 90% di quelli trattati con placebo.

Anche infezioni e infestazioni hanno mostrato frequenze simili, rispettivamente pari al 51,4% e al 51%, così come le reazioni nel sito di iniezione, registrate nel 35,1% e nel 32,2% dei pazienti. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Le infezioni gravi sono risultate meno frequenti con sibeprenlimab rispetto al placebo (1,9% vs. 4%).

Sibeprenlimab e il ruolo di APRIL nella IgAN
Sibeprenlimab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro APRIL (A Proliferation-Inducing Ligand), una proteina coinvolta nella sopravvivenza e nell’attivazione di specifiche popolazioni di cellule B e nella produzione di immunoglobuline.

Nella IgAN, l’inibizione selettiva di APRIL punta a ridurre la produzione di IgA1 carenti di galattosio (Gd-IgA1), coinvolte nella cascata patogenetica della malattia. Il farmaco viene somministrato per via sottocutanea una volta ogni quattro settimane.

I risultati sulla funzione renale si aggiungono ai dati già ottenuti sulla riduzione della proteinuria, delle Gd-IgA1 e dell’ematuria. Nello studio VISIONARY, la riduzione della proteinuria a nove mesi rappresentava l’endpoint primario su cui si è basata l’approvazione accelerata statunitense.

Posizionamento e percorso regolatorio
Nel panorama sempre più articolato delle terapie per la  IgAN, sibeprenlimab si caratterizza per il blocco selettivo di APRIL, uno dei mediatori coinvolti nella patogenesi della malattia. Tra le terapie con un meccanismo immunologico correlato figura atacicept, che inibisce sia APRIL sia BAFF, mentre altre opzioni, come sparsentan, intervengono attraverso meccanismi differenti.

Sul piano regolatorio, sibeprenlimab è attualmente approvato negli Stati Uniti con procedura accelerata per ridurre la proteinuria negli adulti con IgAN primaria a rischio di progressione. L’attuale label FDA precisa però che non è ancora stato stabilito se il trattamento rallenti nel lungo termine il declino della funzione renale.

L’autorizzazione concessa il 25 novembre 2025 si è basata, infatti, sulla riduzione della proteinuria osservata a nove mesi nello studio VISIONARY.

I risultati a 24 mesi assumono, pertanto, particolare rilevanza perché forniscono i dati sulla funzione renale destinati a verificare il beneficio clinico e a sostenere la richiesta di conversione dell’ accelerated approval in traditional approval. Otsuka ha avviato una rolling submission di una supplemental Biologics License Application alla FDA che comprenderà questi risultati. Se recepiti dall’agenzia, i dati potrebbero quindi ampliare il beneficio clinico formalmente riconosciuto al farmaco rispetto all’attuale indicazione basata sulla riduzione della proteinuria.

In questo contesto, i risultati sulla funzione renale potrebbero anche rafforzare il posizionamento di sibeprenlimab come terapia diretta a un meccanismo patogenetico della IgAN, accanto alle strategie di nefroprotezione utilizzate per limitare la progressione della malattia.

Otsuka prevede, inoltre, di includere nella richiesta regolatoria una versione con autoiniettore, accanto alla siringa preriempita già disponibile.

Sul piano commerciale, il lancio di sibeprenlimab ha superato le attese iniziali dell’azienda: nel primo semestre 2026 Otsuka ha riportato vendite per 17,1 miliardi di yen, circa 110 milioni di dollari, e ha più che raddoppiato la previsione per l’intero anno, portandola da 25 a 60 miliardi di yen.

Fonte: comunicato stampa

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