A volte ritornano. Tutto fa pensare a un finale positivo per cladribina

La cladribina Ŕ tornata. Il farmaco, che sembrava essere la prima terapia orale per sclerosi multipla e che poi Ŕ stato battuto sul tempo da fingolimod a causa della decisione delle autoritÓ regolatorie di richiedere ulteriori dati per la sua approvazione, sembra essere tornato alla ribalta con nuove prove a favore del suo profilo rischio/beneficio.

La cladribina è tornata. Il farmaco, che sembrava essere la prima terapia orale per sclerosi multipla e che poi è stato battuto sul tempo da fingolimod a causa della decisione delle autorità regolatorie di richiedere ulteriori dati per la sua approvazione, sembra essere tornato alla ribalta con nuove prove a favore del suo profilo rischio/beneficio.

I nuovi dati sul farmaco sono stati presentati al 32° Congresso dell’European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) in corso a Londra.

Tra i nuovi studi sono incluse: le fasi di estensione dei trial CLARITY (CLARITY EXT) ed ORACLE-MS (OLMP) e alcune sottoanalisi o analisi combinate dei risultati degli studi precedenti condotti sul farmaco.

Nuovi dati clinici
Nello studio CLARITY cladribina in compresse somministrata per un periodo di due anni in cicli di trattamento di breve durata aveva ridotto significativamente il tasso di ricadute di malattia e rallentato la progressione della disabilità in pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente. Dopo una interruzione del trattamento di circa 41 settimane, lo studio CLARITY Extension (EXT) ha comparato l’effetto di ulteriori due anni di trattamento con cladribina, rispetto a nessun trattamento aggiuntivo.

In CLARITY EXT, i pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente che avevano ricevuto il placebo nello studio CLARITY sono stati assegnati a ricevere cladribina compresse alla dose da 3,5 mg/kg, i pazienti trattati con cladribina (3,5 o 5,25mg/kg) sono stati ri-randomizzati 2:1 a ricevere nuovamente il farmaco alla dose da 3,5mg/kg o placebo.

Il tasso annualizzato di ricadute e la percentuale di pazienti liberi da ricadute sono stati confrontati tra CLARITY e CLARITY EXT nei pazienti che avevano ricevuto cladribina compresse alla dose da 3,5mg/kg in CLARITY e placebo in CLARITY EXT, cladribina alla dose da 3,5 mg/kg  in CLARITY e cladribina 3,5 mg/kg in CLARITY EXT, cladribina 5,25 mg/kg in CLARITY e cladribina 3,5 mg/kg in CLARITY EXT, placebo in CLARITY e cladribina 3,5 mg in CLARITY EXT.

In questo studio, il confronto tra CLARITY e CLARITY EXT ha dimostrato il mantenimento dell’efficacia di cladribina anche nella fase di estensione del trial. In particolare, la riduzione del tasso annualizzato di ricadute è stato mantenuto nei pazienti trattati inizialmente con cladribina e successivamente con placebo nella fase di estensione dello studio. Nei pazienti che avevano ricevuto cladribina sia nel primo studio, sia nella fase di estensione non sono stati osservati benefici clinici aggiuntivi rispetto ai pazienti trattati con cladribina solo nel primo studio. Nei pazienti che avevano ricevuto placebo nel primo studio e successivamente cladribina è stata osservata una significativa riduzione del tasso annualizzato di ricadute (0,26 vs. 0,10, P<0,0001) e un aumento della percentuale di pazienti liberi da ricadute (58,0% vs. 79,6%, P<0,0001).

Il secondo studio presentato all’ECTRIMS su cladribina compresse riguarda i risultati della fase di estensione open label dello studio ORACLE-MS condotto in pazienti con sclerosi multipla di stadio precoce. Nello studio originale i pazienti erano stati trattati con una di due dosi di cladribina o placebo per un periodo di due anni in due cicli di trattamento di breve durata. I soggetti che in questo studio avevano mostrato una conversione della malattia nella forma clinicamente attiva e che quindi non avevano risposto al trattamento erano stati arruolati nella fase di estensione (OLMP) e sono stati trattati per ulteriori due anni con interferone berta 1a.

Questo studio ha dimostrato che a distanza di due anni dalla somministrazione del farmaco, l’efficacia di cladribina viene mantenuta in termini di riduzione del tasso annualizzato di ricadute di malattia, rispetto al placebo (0,14 per cladribina  3,5 mg/kg (n=25), 0,24 per cladribina 5,25 mg/kg (n=24) e 0,42 per il placebo (n=60).

Al Congresso ECTRIMS è stata presentata anche un’analisi combinata dello studio CLARITY e dello studio di fase II ONWARD che ha valutato la proporzione di pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente che raggiungevano lo stato di NEDA, ovvero nessuna evidenza di attività di malattia. L’analisi ha dimostrato che il trattamento con cladribina alla dose da 3,5 mg/kg aumentava significativamente la proporzione di pazienti senza evidenza di attività di malattia rispetto al placebo, sia nella popolazione generale di pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente, sia in diversi sottogruppi di pazienti.

“I risultati presentati all’ECTRIMS mostrano che i benefici clinici di cladribina compresse vengono mantenuti in molti pazienti per ulteriori due anni senza la necessità di altre dosi del farmaco”, spiega il Prof. Giancarlo Comi, Primario di Neurologia, Neurofisiologia clinica e Neuroriabilitazione, Direttore della UO di Neurologia Sperimentale (INSpe) IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano. “Anche se ad oggi esistono diverse terapie per la sclerosi multipla, per i pazienti ci sono ancora bisogni insoddisfatti, come terapie che riescano ad offrire benefici duraturi”.

Nuovi dati di risonanza magnetica
Una sottoanalisi dello studio CLARITY presentata a Londra dal Prof. Nicola De Stefano, professore associato di Neurologia all’Università di Siena, ha dimostrato che i pazienti trattati con cladribina compresse per un periodo di due anni in cicli di trattamento di breve durata mostrano una perdita minore del volume cerebrale, rispetto ai soggetti trattati con placebo. Inoltre, i pazienti che avevano ottenuto i migliori risultati in termini di riduzione dell’atrofia cerebrale avevano una maggiore probabilità di rimanere liberi dalla progressione della disabilità.

“Abbiamo quantificato l’andamento dei volumi cerebrali nei pazienti con sclerosi multipla in trattamento con cladribina o placebo, spiega De Stefano. Nel nostro studio abbiamo osservato che l’effetto del trattamento con cladribina sul volume cerebrale è significativo. Il farmaco, infatti, rallenta l’accelerata perdita di volume cerebrale che si osserva normalmente nei pazienti con sclerosi multipla.

“Nel nostro studio abbiamo anche valutato quanto l’effetto del trattamento sull’atrofia cerebrale fosse correlato con la riduzione della perdita di disabilità. I dati che abbiamo osservato sono confortanti sotto questo aspetto, in quanto coloro che avevano un miglior effetto del trattamento sul volume cerebrale avevano anche un miglior effetto in termini di disabilità. Questo dimostra la stretta correlazione tra la clinica e il danno a livello cerebrale”.

Nuovi dati sulla sicurezza
A Londra è stata presentata un’analisi integrata dei dati di sicurezza di cladribina compresse in monoterapia provenienti dagli studi CLARITY, CLARITY EXT, ORACLE-MS e dal registro PREMIERE. L’analisi ha incluso i dati relativi a 923 pazienti trattati con cladribina nella dose da 3,5 mg/kg e 641 pazienti trattati con placebo.

Il periodo medio di studio era 194 settimane per cladribina 3,5mg/kg e 165 settimane per il placebo. L’età media dei pazienti era pari a 36,5 anni e il 66,3% erano donne.

L’incidenza di eventi avversi (aggiustati per 100 pazienti-anno) era pari a 103,3 con cladribina e 94,3 con placebo.  L’incidenza di eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento era pari a 2,1 e 1,1 rispettivamente per il farmaco e il placebo, l’incidenza di eventi avversi severi era pari a 0,26 e 0,25, rispettivamente e l’incidenza di eventi avversi che hanno portato alla morte dei pazienti era pari a 0,26 e 0,25 per cladribina e placebo.

L’incidenza di linfopenia (aggiustata per 100 pazienti-anno) era pari a 7,94 con il farmaco e 1,06 con placebo, l’incidenza di infezioni era pari a 24,93 con cladribina e 27,05 con placebo e l’incidenza di herpes zoster era pari a 0,83 e 0,20, rispettivamente con il farmaco e il placebo. L’incidenza di neoplasie benigne e maligne era pari a 1,14 e 1,01 con cladribina e placebo.

Questi dati dimostrano che il profilo di sicurezza di cladribina compresse è stato ben caratterizzato nella popolazione di pazienti con sclerosi multipla, sia in fase precoce che nella forma attiva della malattia. I casi di linfopenia osservati erano attesi visto il meccanismo d’azione del farmaco che agisce sui linfociti, ma non è stato osservato alcun aumento del rischio generale di infezioni e neoplasie con cladribina compresse.

“Cladribina ha uno schema di somministrazione unico. Il farmaco viene somministrato per via orale in due brevi cicli di trattamento all’anno per un periodo di due anni. I nuovi dati presentati all’ECTRIMS, insieme ai risultati degli studi precedenti, aggiungono nuove evidenze dell’efficacia e della sicurezza del farmaco”, spiega Luciano Rossetti, Head of Global R&D for the Biopharma business of Merck.

L’Ema ha accettato di revisionare la domanda di approvazione di cladribina compresse lo scorso luglio. Le premesse per un finale positivo ci sono, ora non resta che attendere la decisione definitiva delle autorità regolatorie.

Elisa Spelta