Neurologia e Psichiatria

Alzheimer, esiti negativi con l'anticorpo anti-amiloide crenezumab. Si spera ancora nelle prossime molecole

L'anticorpo monoclonale anti-amiloide sperimentale crenezumab non si Ŕ dimostrato superiore al placebo nel modificare la cognizione, l'imaging cerebrale o i risultati dei biomarcatori in persone geneticamente ad alto rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer, ha mostrato uno studio di fase II presentato all'Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2022.

L'anticorpo monoclonale sperimentale anti-amiloide crenezumab non si è dimostrato superiore al placebo nel modificare la cognizione, l'imaging cerebrale o i risultati dei biomarcatori in persone geneticamente ad alto rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer. Lo mostra uno studio di fase II presentato all’Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2022.

«I risultati dell'Alzheimer's Prevention Initiative (API) Autosomal Dominant Alzheimer's Disease (ADAD) Colombia Trial sono purtroppo deludenti, e siamo molto dispiaciuti soprattutto per le famiglie dei partecipanti» ha dichiarato Eric Reiman, direttore esecutivo del Banner Alzheimer's Institute di Phoenix, Arizona, e co-responsabile dello studio. «Tuttavia, anche se le differenze tra i gruppi non siano risultate significative, la variazione media annua delle misurazioni cliniche e dei biomarcatori è stata costantemente migliore con il trattamento attivo rispetto al placebo e ci sono ancora importanti misure in sospeso che devono essere valutate. Inoltre, nonostante i risultati negativi, lo studio fornisce una sorta di modello per i futuri trial sulla prevenzione».

Studio colombiano su portatori di una mutazione
Crenezumab è stato progettato per neutralizzare gli oligomeri neurotossici, una forma di beta-amiloide, e per minimizzare la risposta infiammatoria delle cellule cerebrali. Quindi dovrebbe ridurre le anomalie di imaging correlate all'amiloide (ARIA, amyloid-related imaging abnormalities), un effetto collaterale comune con altri anticorpi monoclonali.

Lo studio API ADAD di fase II ha coinvolto 252 adulti in Colombia di età compresa tra 30 e 60 anni. Circa due terzi erano portatori della rara mutazione genetica PSEN1 E280A, che garantisce virtualmente lo sviluppo di un lieve deterioramento cognitivo a un'età media di 44 anni, demenza a circa 49 anni e decesso intorno ai 59 anni. Al momento dell’arruolamento tutti i partecipanti non presentavano alterazioni cognitive.

La Colombia ha la popolazione più numerosa al mondo portatrice di questa mutazione autosomica dominante a esordio precoce, hanno fatto presente i ricercatori.

Differenze non significative vs placebo
L'analisi ha incluso 85 portatori della mutazione trattati con crenezumab e 84 sottoposti a placebo, più 83 non portatori che hanno assunto il placebo «per evitare che le persone venissero a conoscenza del proprio rischio genetico» ha riferito Reiman. I partecipanti hanno fornito campioni di sangue ogni anno. Per l'analisi dei biomarcatori di amiloide e tau, sono stati ottenuti campioni di liquido cerebrospinale e sono state eseguite regolarmente PET e MRI. Al termine dello studio, tutti i portatori sono passati al trattamento attivo e i non portatori hanno continuato a ricevere il placebo.

Un endpoint co-primario era il tasso di cambiamento nelle capacità cognitive, misurato dal punteggio cognitivo composito API ADAD. La differenza tra i gruppi farmaco e placebo nel tasso di variazione annualizzato era di 0,33 (P = 0,43).

Il secondo endpoint co-primario era la funzione di memoria episodica, misurata dal Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) Cueing Index. La differenza nel tasso di variazione annualizzato per questo risultato era pari a 0,008 (P = 0,16).

Anche le variazioni medie annualizzate del biomarcatore sono state costantemente migliori con il trattamento attivo rispetto al placebo, ma nessuna delle differenze è risultata statisticamente significativa. Lo stesso per il tempo al deterioramento cognitivo lieve o alla demenza dovuta alla malattia di Alzheimer tra i portatori della mutazione nei gruppi crenezumab rispetto al gruppo placebo (P = 0,48).

Il farmaco è si è dimostrato sicuro e ben tollerato, senza che fossero identificati nuovi problemi di sicurezza o sintomi legati ad anomalie ARIA.

Ulteriori dati in arrivo
Sono ancora in corso i risultati di un test sugli oligomeri di amiloide nel liquido cerebrospinale per determinare il coinvolgimento del target dell’anticorpo e le analisi farmacocinetiche/farmacodinamiche per misurare l'esposizione al farmaco.

Mancano ancora, inoltre, i risultati dei biomarcatori plasmatici. Reiman ha affermato di essere più interessato a questi dati, in quanto includono le misurazioni della proteina tau fosforilata (p-tau), che potrebbero fornire informazioni importanti sull'effetto del dosaggio dei farmaci.

«Disponendo dei valori di p-tau nei campioni che ogni persona ha fornito ogni anno, saremo in grado di vedere le variazioni con la dose più bassa rispetto a quella più alta e valutare se quest’ultima provoca davvero una differenza» ha spiegato. «Anche se il dosaggio è stato aumentato di oltre sette volte durante lo studio, purtroppo i partecipanti hanno assunto la dose più alta in media per circa 2 anni. Per capire se la terapia può funzionare, ora crediamo che probabilmente abbia bisogno della dose più alta, che è fino a 60 mg/kg al mese per via endovenosa».

Nonostante i risultati negativi del trial, Reiman non è disposto a rinunciare all'ipotesi dell'amiloide, dato che questo studio non ne conferma o confuta l'ipotesi e crenezumab non riduce la placca amiloide ma prende di mira gli oligomeri solubili. Ha osservato che si attendono a breve anche i risultati degli studi che stanno valutando altri tre anticorpi monoclonali mirati all'amiloide, lecanumab, gantenerumab e denanumab.

Non è tutto da buttare 
«I risultati suggeriscono che crenezumab probabilmente non sarà il farmaco migliore sui cui puntare per la prevenzione della malattia di Alzheimer» ha commentato Gregory Day, assistente professore e consulente associato senior presso la Mayo Clinic di Jacksonville, in Florida. «Non ha mostrato una riduzione delle placche amiloidi nel cervello, almeno sulla base della PET, tuttavia va considerato che lo studio era sottodimensionato per alcuni risultati e forse non abbastanza soggetti stavano assumendo la dose più alta del farmaco per un periodo abbastanza lungo».

Heather Snyder, vicepresidente delle relazioni mediche e scientifiche presso l'Alzheimer's Association, ha osservato che crenezumab è un anticorpo monoclonale di prima generazione che prende di mira l'amiloide e che questo è davvero il primo studio in assoluto di questo tipo e in questo ambito. Inoltre, le informazioni che sono emerse sui biomarcatori rispondono ad alcune domande davvero importanti sull'impatto del farmaco sulla biologia.

In futuro, ha aggiunto, avremo i risultati di altri studi sugli anticorpi monoclonali che prendono di mira l'amiloide e che sono basati su una tecnologia più recente o su una maggiore comprensione delle biologia della malattia. «Alcuni di queste ricerche hanno riportato che, riducendo la beta amiloide, abbassano al contempo i livelli della proteina tau e influenzano alcuni degli altri marcatori.

Bibliografia
Tariot PN. The Alzheimer's Prevention Initiative (API) Autosomal Dominant Alzheimer's Disease Colombia Trial: Clinical and cognitive outcomes. AAIC 2022.