Dalla SM alla SLA? Vari indizi favorevoli per fingolimod, sicuro e tollerato in Fase 2

Fingolimod č sicuro, ben tollerato e riduce i linfociti circolanti nelle persone affette da sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Lo dimostrano i risultati di uno studio di Fase 2, pubblicati online su "Muscle and Nerve".

Fingolimod è sicuro, ben tollerato e riduce i linfociti circolanti nelle persone affette da sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Lo dimostrano i risultati di uno studio di Fase 2, pubblicati online su “Muscle and Nerve”.

«La neuroinfiammazione è sempre più implicata nella patogenesi della SLA. L'analisi del tessuto umano mostra infiltrati linfocitici nel sistema nervoso centrale (SNC)» affermano i ricercatori, coordinati da James D. Berry, del Massachusetts General Hospital di Boston. «L’interazione tra monociti, cellule T e microglia facilita uno stato pro-infiammatorio, suggerendo che una riduzione mirata dell'infiammazione potrebbe alterare la progressione della patologia» aggiungono.

«Se però l'attivazione immunitaria sembra importante, precedenti studi di immunosoppressori ampiamente attivi non sono riusciti a mostrare vantaggi, forse perché questi agenti sopprimono tutta la funzione immunitaria» spiegano gli autori.

«Tuttavia, mentre una parte della risposta immunitaria attiva la neuroinfiammazione, un'altra parte, vale a dire la popolazione delle cellule T regolatorie, mantiene la neuroinfiammazione sotto controllo. La diminuzione del numero e della funzione delle cellule T regolatorie è correlata a una progressione della malattia più veloce mentre un aumento del numero e della funzione delle cellule T regolatorie correla con il rallentamento della progressione» chiariscono.

La funzione delle cellule T regolatorie – specificano i ricercatori - può essere misurata usando l’espressione di FOXP3 e la diminuzione dell'espressione di FOXP3 è anche correlata con una progressione più rapida della malattia.

Il razionale dell’uso di fingolimod e i risultati dello studio
Fingolimod, registrato per la sclerosi multipla (SM), è un farmaco immunomodulante che antagonizza i recettori della sfingosina 1-fosfato (principalmente S1P1), bloccando l'uscita dei linfociti dagli organi linfatici secondari e riducendo i linfociti circolanti. Pertanto, fornisce una modulazione immunitaria più focalizzata rispetto ai regimi soppressivi precedentemente testati nella SLA.

«L'obiettivo primario di questo studio era quello di determinare la sicurezza a breve termine e la tollerabilità della somministrazione orale del dosaggio approvato dalla FDA di 0,5 mg/die di fingolimod per 4 settimane rispetto al placebo in una fase IIa randomizzata, controllata con placebo, in un trial in cieco» affermano Berry e colleghi.

«Gli obiettivi secondari erano quello di quantificare l'effetto del fingolimod sulle popolazioni circolanti di linfociti, per confermare questo marker farmacodinamico dell'impegno del target e per valutare l'effetto del farmaco sui profili di espressione genica su sangue intero al fine di determinare se possa essere utilizzato come marker farmacodinamico e fornire un ulteriore razionale biologico per futuri studi con fingolimod nella SLA».

La randomizzazione è avvenuta in proporzione di 2: 1 (fingolimod: placebo). La durata del trattamento è stata di quattro settimane. Gli outcomes primari erano rappresentati dalla sicurezza e dalla tollerabilità. Gli outcomes secondari includevano i linfociti circolanti e l’espressione genica su sangue intero. «Sono stati randomizzati trenta partecipanti» spiegano gli autori. Di questi 28 hanno ricevuto un trattamento (più precisamente, 18 fingolimod e 10 il placebo).

«Non si sono verificati eventi avversi gravi» specificano Berry e colleghi. Occorre ricordare che, nell’uso per la SM, i più noti effetti collaterali di fingolimod sono una piccola ma significativa riduzione del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) entro un mese dall’inizio del trattamento e la bradicardia di prima dose, con picco circa 6 ore dopo la somministrazione.

«Comunque» riprendono gli autori «gli eventi avversi sono stati simili per braccio di trattamento, come la sospensione dello studio (2 casi con fingolimod vs 0 con placebo; NS). Anche le modificazioni nel FEV1 e nel rapporto tra FEV1 e capacità vitale lenta (SVC) sono state simili nei bracci fingolimod e placebo».

Quanto ai linfociti circolanti, sottolineano i ricercatori, sono diminuiti significativamente nel braccio fingolimod (p inferiore a 0,001). Inoltre nove geni correlati all'immunità sono stati significativamente ridotti nel braccio fingolimod, compresi FOXP3 (p inferiore a 0,001) e CD40 ligando (p = 0,003).

Riduzione dei linfociti circolanti e dell’espressione di FOXP3
«Il trial ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando la sicurezza e la tollerabilità a breve termine del fingolimod orale 0,5 mg/die nelle persone con SLA» affermano gli autori. «Dato che il profilo di sicurezza a breve termine aveva causato preoccupazioni nei primi trial sulla SM, e segnalazioni di un effetto deleterio sul FEV1, questo ostacolo doveva essere eliminato prima della considerazione del fingolimod per ulteriori studi sulle persone con SLA» sottolineano.

«I conteggi circolanti dei linfociti hanno agito come un affidabile biomarker periferico di impegno del target. La profilazione dell'espressione genica su sangue intero ha dimostrato una riduzione concentrata dell'espressione genica relativa all'immunizzazione, inclusi FoxP3 e CD40 Ligand, entrambi implicati nella patogenesi della malattia» ribadiscono i ricercatori.

La ben descritta bradicardia di prima dose di fingolimod vista anche in questo studio è apparsa simile come precedentemente descritto nei pazienti con SM, evidenziano gli autori. «L'attuale raccomandazione dell’FDA di tenere sotto osservazione per sei ore sembra essere appropriata anche nelle persone con SLA» commentano.

In conclusione, affermano Berry e colleghi «fingolimod, farmaco immunomodulatore, è una promessa come mezzo per regolare il sistema immunitario, creando uno stato meno infiammatorio. Questo studio dimostra la sicurezza e la tollerabilità a breve termine in questa popolazione, l'impegno del target e le ampie variazioni di funzioni del sistema immunitario attraverso l'espressione genica su sangue intero».

Giorgio Ottone

Bibliografia:
Berry JD, Paganoni S, Atassi N, et al. Phase IIA Trial of Fingolimod for ALS Demonstrates Acceptable Acute Safety and Tolerability. Muscle Nerve, 2017 Jun 29. [Epub ahead of print]
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