Acetazolamide (ACZ) a basse dosi può ridurre – all’esame RM - le iperintensità di segnale della sostanza bianca periventricolare (PVH) e migliorare la deambulazione nell’idrocefalo normoteso idiopatico (iNPH). Lo rilevano alcuni risultati preliminari di uno studio americano, apparso online su Neurology, che dimostra anche come il volume di PVH, riflettendo il passaggio transependimale di liquor, possa rappresentare un indicatore RM di efficacia dell’intervento terapeutico.

«L’iNPH si manifesta come un disturbo progressivo della deambulazione accompagnato da problemi cognitivi e urinari» ricordano gli autori, coordinati da Noam Alperin, del Dipartimento di Radiologia dell’Università di Miami (Florida). «La caratteristica neuroradiologica dell’iNPH è un ampliamento non ostruttivo dei ventricoli cerebrali non proporzionale all’atrofia cerebrale. Alla RM, in particolare, si notano in molti casi PVH la cui origine si ipotizza dovuta a un riassorbimento transependimale di liquor ventricolare».

La derivazione del liquido cefalorachidiano mediante drenaggio esterno (shunt) costituisce attualmente lo standard di cura ed è il solo trattamento noto in grado di ridurre i sintomi. «In compenso è associato a rischio di morbilità e presenta un tasso di risposta moderato (50%-80%)» precisano i ricercatori, i quali inoltre sottolineano come attualmente non esistano farmaci approvati per questa indicazione.

«L’ACZ, impiegata solo a livello aneddotico nell’iNPH, è comunemente usata per altre problematiche come l’ipertensione endocranica idiopatica, condizione spesso associata ad alterata omeostasi liquorale» spiegano i ricercatori che, in questo studio, hanno voluto verificare gli effetti di basse dosi di ACZ sui marcatori volumetrici RM e sugli outcome clinici di pazienti con iNPH.

A tale scopo, sono stati coinvolti 8 soggetti affetti da iNPH trattati off label con ACZ a basse dosi (125-375 mg/die). I partecipanti sono stati sottoposti a misure della funzione deambulatoria e a scansioni RM seriali in cui si è fatto uso di un protocollo di imaging approvato da un board istituzionale di revisori. Gli esami RM comprendevano immagini FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) e l’imaging 3D pesato in T1 ad alta risoluzione. Si è ricorso a metodi automatizzati di analisi per quantificare, in ogni paziente, le iperintensità della sostanza bianca (WMH) ventricolari globali e i volumi di PVH prima e durante il trattamento. L’outcome clinico è stato valutato basandosi sui cambiamenti della deambulazione misurati in modo quantitativo mediante la scala di Boon.

Cinque degli 8 pazienti hanno risposto positivamente al trattamento, con un miglioramento mediano della deambulazione di 4 punti alla scala di Boon. In questi pazienti che hanno seguito il trattamento si è vista una diminuzione significativa del volume di PVH (-6,1 +/- 1,9 ml; p=0,002). In un paziente la deambulazione è rimasta immodificata mentre 2 hanno mostrato un peggioramento e sono stati inviati in chirurgia per impianto di shunt. In questi ultimi 2 pazienti non si è rilevata alcuna riduzione del volume di PVH. I volumi di WMH non periventricolari e dei ventricoli laterali sono rimasti sostanzialmente immodificati in tutti i pazienti. «Questi risultati» osservano Alperin e colleghi «aggiungono nuove prove a sostegno dei benefici già segnalati del trattamento con ACZ nell’iNPH e dimostrano anche, per la prima volta, che il trattamento con ACZ può ridurre considerevolmente il volume di PVH, in modo simile alla diversione del liquor effettuata con successo mediante applicazione di shunt. In entrambi i metodi, inoltre, la riduzione di PVH si è generalmente associata a un miglioramento della deambulazione».

«La valutazione volumetrica obiettiva utilizzata nello studio ha dimostrato che, grazie al trattamento con ACZ a basse dosi, si può ottenere una riduzione di PVH di dimensioni significative» ribadiscono. «I pazienti responsivi hanno evidenziato in media una riduzione del 34% del volume di PVH rispetto alle condizioni di base, percentuale da confrontare a un valore corrispettivo inferiore all’1% nei 2 soggetti non responsivi ad ACZ». Per di più, aggiungono gli autori, «la maggior parte delle riduzioni di PVH – ossia 21% su un totale di 34% - era stata già ottenuta con una bassa dose iniziale di 125 mg/die di farmaco. Questo dato è incoraggiante perché un dosaggio ridotto di ACZ diminuisce le possibilità di effetti avversi quali acidosi metabolica, ipokaliemia, fatica, torpore e calcolosi renale».

Il diretto collegamento tra il trattamento con ACZ e la riduzione di PVH – argomentano Alperin e collaboratori – è ulteriormente comprovato dai risultati dei ripetuti studi RM precedenti all’avvio della terapia con ACZ: i volumi PVH erano immodificati o aumentati ma non diminuiti e, in particolare, il volume PVH è rimasto immodificato in un paziente con sintomi lievi e stabili, mentre è aumentato in 2 soggetti con sintomi in aggravamento. Inoltre il volume ventricolare è aumentato in tutti e 3 questi pazienti prima del trattamento con ACZ, mentre nel corso di quest’ultimo è rimasto sostanzialmente immodificato.

Quanto alla riduzione del carico WMH, questo si è registrato quasi interamente all’interno della regione periventricolare. «Un reperto in linea con la riduzione del riassorbimento transependimale di liquor quale possibile meccanismo di inversione WMH con la somministrazione di ACZ» spiegano gli autori. «Mentre una riduzione PVH si è generalmente associata con miglioramento della deambulazione, l’entità di tale riduzione non è apparsa necessariamente associata con il grado di miglioramento dell’andatura, dato che la riduzione PVH poteva avvenire in regioni cerebrali non associate con la funzione deambulatoria».

«Gli incoraggianti risultati ottenuti con ACZ a basse dosi sotto il profilo dell’inversione di PVH e miglioramento dell’andatura» concludono Alperin e colleghi «giustificano futuri sforzi per valutare la sicurezza e l’efficacia di ACZ e altri possibili agenti farmacologici per il trattamento dell’iNPH».

Arturo Zenorini

Alperin N, Oli CJ, Bagci AM, et al. Low-dose acetazolamide reverses periventricular white matter hyperintensities in iNPH. Neurology, 2014 Mar 14. [Epub ahead of print]
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