I pazienti con malattia di Alzheimer (AD) e compromissione cognitiva da moderata a grave hanno un aumento nel liquido cerebrospinale (CSF) dei livelli di orexina, neurotrasmettitore che gioca un ruolo fondamentale nella regolazione del ciclo sonno-veglia.

Lo dimostra una nuova ricerca italiana, apparsa on-line su JAMA Neurology.
Condotto sotto la guida di Claudio Liguori, del Centro di Medicina del Sonno dell’Università Tor Vergata di Roma, lo studio dimostra anche che i livelli di orexina nel CSF sono correlati al deterioramento del sonno, il quale è stato precedentemente associato a declino cognitivo.

Mentre è difficile fare speculazioni su un nesso di causalità tra orexina e AD, Liguori e il suo gruppo sottolineano che occorre «tenere conto che un sonno disturbato provoca un declino cognitivo più rapido, e che livelli più elevati di orexina determinando un sonno più compromesso possono avere un effetto secondario sull’AD». È stato anche suggerito che, in futuro, antagonisti dei recettori dell’orexina potrebbero essere utilizzati come potenziali farmaci per la gestione dei disturbi del sonno nei pazienti con AD.

Gli studiosi hanno effettuato uno studio caso-controllo, nel quale a 49 pazienti con AD mai trattati con farmaci sono stati misurati i livelli CSF di orexina, proteine Tau e beta-amiloide. La qualità del sonno è stata valutata mediante 2 studi polisonnografici. I risultati sono stati confrontati con i risultati di controlli senza demenza abbinati per età e sesso.

I risultati hanno dimostrato che 27 pazienti con AD da moderata a grave avevano livelli di orexina mediamente più elevati rispetto ai controlli (154,36 contro 131,03 pg/mL, p <0.01). Inoltre, avevano anche il sonno notturno ridotto rispetto ai controlli e ai pazienti con AD di grado lieve. I livelli di orexina in tutto il gruppo di pazienti con AD sono stati positivamente correlati con i livelli di proteina tau totale (r = 0,32, p = 0,03) e strettamente legati alla riduzione del sonno. Non solo: anche il deterioramento cognitivo, misurato utilizzando il Mini-Mental State Examination (MMSE), è risultato correlato con un sonno di qualità inferiore.

Gli autori concludono che il sistema oressinergico sembra essere sregolato nell’AD, con l’output e la funzione di orexina sovraespressi di pari passo alla progressione del processo neurodegenerativo. «Questa sovraespressione» scrivono i ricercatori «può derivare da uno squilibrio delle reti neurotrasmettitoriali che regolano il ciclo sonno-veglia verso la promozione dello stato di veglia del sistema oressinergico».

In un editoriale di accompagnamento, Luigi Ferini-Strambi, del Centro Disturbi del Sonno dell’Università Vita-Salute di Milano, sottolinea che il sonno è necessario per la clearance dei prodotti neurotossici dal cervello e che la degenerazione nei sistemi di regolazione sonno-veglia potrebbe quindi contribuire ai processi patologici sottostanti all’AD. «Si potrebbe ipotizzare l'uso di antagonisti dei recettori dell’orexina come potenziali farmaci mirati alla downregulation del sistema oressinergico e alla gestione dei disturbi del sonno nell’AD» afferma «ma anche per una progressione più lenta del processo neurodegenerativo».

Saranno necessari altri dati prima di aggiungere orexina alla lista dei biomarcatori di AD del CSF – precisa Ferini-Strambi - e «il rapporto tra i ben noti biomarcatori dell’AD nel CSF e l’orexina dovrebbe essere chiarita, in quanto l'aumento dei livelli di orexina sembrano causare una più veloce e marcata neurodegenerazione tau-mediata». In ogni caso, il neurologo concorda sul fatto che i risultati dello studio di Liguori e colleghi supportano attuale l'ipotesi che il sistema oressinergico è coinvolto e sregolato mano a mano che progredisce il processo neurodegenerativo dell’AD.

«Ulteriori ricerche dovrebbero chiarire in che modo modificare o migliorare il sonno per evitare il rischio di futuri casi di AD o per rallentare la progressione della malattia» scrive. Nel frattempo, «il messaggio principale per il medico è quello di prestare attenzione a un alterato ritmo circadiano tra riposo e attività nell’AD e riconoscere che la privazione cronica di sonno può giocare un ruolo nella patogenesi della malattia».

Liguori C, Romigi A, Nuccetelli M, et al. Orexinergic System Dysregulation, Sleep Impairment, and Cognitive Decline in Alzheimer Disease. JAMA Neurol, 2014 Oct 13. [Epub ahead of print]
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Ferini-Strambi L. Possible Role of Orexin in the Pathogenesis of Alzheimer Disease. JAMA Neurol, 2014 Oct 13. [Epub ahead of print]
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