Uno studio pubblicato su Neurology ha dimostrato – attraverso l’imaging con tomografia a emissione di positroni con tracciante radiomarcato [11C]-composto Pittsburgh B (11C-PiB) – una riduzione di accumulo cerebrale di beta-amiloide (beta-A) fibrillare nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer (AD) trattati con bapineuzumab.

Non essendosi però osservati benefici clinici si ritiene che il trattamento sia stato iniziato non troppo precocemente o che la dose fosse insufficiente o che non fossero adeguatamente colpite le specie più critiche di beta-amiloide.
«Bapineuzumab, anticorpo monoclonale umanizzato mirato all’estremo N-terminale della beta-A, è stato recentemente valutato in trial di fase 3 per il trattamento dell’AD di grado da lieve a moderato» ricordano gli autori, coordinati da Enchi Liu, della Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, di South San Francisco (USA). È nell’ambito di questa ricerca che la PET con 11C-PiB è stata utilizzata per misurare la quota di beta-A fibrillare nel cervello.
«Già negli studi di fase 2 si erano notate differenze nell’incidenza di anomalie di imaging correlate all’amiloide (ARIA) e nella potenziale efficacia dei segnali tra partecipanti portatori dell’allele epsilon-4 dell’apolipoproteina E (APOE) e i non portatori di tale allele. Pertanto sono stati condotti trial clinici separati per portatori e non portatori dell’APOE epsilon-4 anche in fase 3» spiegano Liu e colleghi. Nella presente ricerca sono stati valutati gli effetti del genotipo APOE episolon-4 e severità di malattia, effettuate analisi combinate di portatori e non portatori dell’allele e valutazioni di sensibilità di interesse medico-nucleare.
Sono stati condotti, in pazienti con AD da lieve a moderata, due trial clinici di fase 3, uno in portatori dell’APOE epsilon-4 e uno in non portatori. È stato somministrato bapineuzumab o placebo per infusione endovenosa ogni 13 settimane per 78 settimane. Mediante sottostudi PET si è misurato il cambiamento della quantità di beta-A nel corso di 71 settimane usando la media globale corticale (GCA) del rapporto standardizzato del valore di captazione (SUVr) dell’11C-PiB alla PET comprendente il SUVr medio di 5 regioni corticali di interesse usando la sostanza grigia cerebellare come regione di riferimento.
Sono stati analizzati un totale di 115 portatori e 39 non portatori. La differenza (delta) tra la media basale e il cambiamento a 71 settimane nella GCA 11C-PiB-PET tra bapineuzumab e placebo è risultata significativa tra i portatori (delta tra 0,5 mg/kg vs placebo: -0,101; p=0,004) e in un’analisi combinata di portatori e non portatori (delta tra 0,5 mg/kg vs placebo: -0,068; p=0,027; delta tra 1,0 mg/kg vs placebo: -0,133; p=0,028) ma non nel trial dei non portatori separatamente. Le analisi per singole regioni di interesse e nella malattia di grado lieve hanno portato a risultati simili a quelli del trial principale.
«Nel complesso i dati dai sottostudi PET dei 2 trial di fase 3 con bapineuzumab indicano che il trattamento endovenoso con l’anticorpo monoclonale riduce l’accumulo di beta-A fibrillare rispetto al placebo lungo 71 settimane nell’AD da lieve a moderata» ricapitolano i ricercatori. «Questa riduzione è molto più chiaramente evidente nello studio dei portatori e nelle analisi combinate alle dosi sia di 0,5 mg/kg che di 1,0 mg/kg».
«L’osservazione che le differenze nel trattamento viste tra i portatori e nelle analisi combinate sembrano essere state determinate principalmente da partecipanti con malattia lieve aumenta la possibilità che l’immunoterapia con bapineuzumab possa avere un maggiore effetto sull’accumulo dell’amiloide nei pazienti trattati precocemente nel decorso della malattia» spiegano.
Infine, alcuni limiti dello studio. L’impossibilità di includere livelli più elevati di dose (limitati da ARIA sintomatici), soprattutto tra i portatori, ha impedito di valutare il potenziale impatto di una maggiore rimozione di amiloide sugli outcome clinici. Inoltre l’arruolamento dei partecipanti basato su criteri clinici si è manifestato in frequenti esami negativi all’amiloide, specie tra i non portatori, risultando in una diminuzione del numero delle scansioni PET analizzabili.
A.Z.
Liu E, Schmidt E, Margolin R, et al. Amyloid-beta 11C-PiB-PET imaging results from 2 randomized bapineuzumab phase 3 AD trials. Neurology, 2015;85(8):692-700.
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