Alcuni anticolinergici causano la demenza?

Uno studio pubblicato su JAMA Internal Medicine dimostra come alcuni farmaci anticolinergici sono legati ad un aumento di quasi il 50% del rischio di sviluppare demenza. Questa correlazione, se confermata, renderebbe questi farmaci uno dei principali fattori di rischio per la demenza insieme al fumo (il 14% dei casi di demenza è legato al fumo in età avanzata), all'inattività fisica (6,5%), all'ipertensione di mezza età (5%) e al diabete (3%).

Uno studio pubblicato su JAMA Internal Medicine dimostra come alcuni farmaci anticolinergici sono legati ad un aumento di quasi il 50% del rischio di sviluppare demenza. Questa correlazione, se confermata, renderebbe questi farmaci uno dei principali fattori di rischio per la demenza insieme al fumo (il 14% dei casi di demenza è legato al fumo in età avanzata), all'inattività fisica (6,5%), all'ipertensione di mezza età (5%) e al diabete (3%).

Le associazioni sono risultate più forti per gli antidepressivi anticolinergici, gli antimuscarinici, gli antipsicotici e gli antiepilettici. Le associazioni erano anche più forti nei casi di demenza diagnosticati prima degli 80 anni e nei casi di demenza vascolare piuttosto che nella malattia di Alzheimer.

Non c'era un aumento significativo del rischio per antistaminici, antispastici gastrointestinali, broncodilatatori antimuscarinici, antiaritmici o rilassanti dei muscoli scheletrici, anche se il numero di pazienti studiati cui venivano prescritti rilassanti dei muscoli scheletrici e farmaci antiaritmici era ridotto.

Tale aumento del rischio rimaneva invariato anche quando si teneva conto di altri fattori come l'età dei partecipanti, il sesso, esposizione a fumo o alcol. Lo studio ha anche trovato che il legame tra questi farmaci e demenza era più forte nelle persone diagnosticate prima degli 80 anni, suggerendo che le persone di mezza età e gli anziani dovrebbero essere ancora più cauti circa i loro farmaci.

Per lo studio, finanziato dal National Institute for Health Research, i ricercatori dell'Università di Nottingham, nel Regno Unito, hanno rintracciato più di 58mila persone affette da demenza e 225mila persone senza di essa. Il periodo di tempo incluso nello studio è di oltre 20 anni, a partire da prima che a uno qualsiasi dei partecipanti venisse diagnosticata la demenza.

Gli autori dello studio non dicono che le persone dovrebbero smettere di prendere farmaci anticolinergici. Piuttosto, essi raccomandano ai medici di valutare i pro e i contro di questi farmaci prima di prescriverli, e di considerare opzioni di trattamento alternativo quando possibile, in particolare quando i pazienti sono di mezza età e oltre.

Lo studio britannico
I ricercatori hanno analizzato le informazioni dal database delle cure primarie QResearch del Regno Unito, alla ricerca di pazienti che avevano ricevuto uno o più di 56 diversi farmaci anticolinergici prescritti e quelli che avevano ricevuto una diagnosi di demenza.

Hanno trovato 58.769 pazienti con una diagnosi di demenza e questi sono stati abbinati con 225.574 controlli con età di 55 anni o più anziani abbinati per età, sesso e altri parametri demografici. Poi, l'uso di farmaci anticolinergici è stato esaminato in entrambi, casi e controlli.

I risultati hanno mostrato che gli individui nella categoria più alta per il consumo di farmaci anticolinergici (>1095 dosi giornaliere totali standardizzate; equivalente all'assunzione di un farmaco anticolinergico al giorno alla dose standard per 3 anni) negli anni da 1 a 11 prima della data indice dello studio avevano un odds ratio corretto per sviluppare demenza di 1,49 (intervallo di confidenza del 95%, 1.44 - 1.54) rispetto a coloro che non avevano assunto farmaci anticolinergici.

Poiché alcuni di questi farmaci possono essere utilizzati per il trattamento dei sintomi precoci della demenza, nell'analisi principale i ricercatori hanno escluso l'uso di questi farmaci nell'anno precedente la diagnosi di demenza. I risultati sono stati simili anche in altre analisi in cui è stato escluso l'uso di farmaci anticolinergici nei 3 o 5 anni prima della diagnosi di demenza.

I farmaci implicati

Nel complesso, lo studio ha incluso 56 farmaci anticolinergici. Il termine descrive una classe di farmaci usati per aiutare a gestire gli spasmi muscolari e altri movimenti muscolari involontari. I farmaci funzionano bloccando un neurotrasmettitore specifico, l'acetilcolina, che il cervello usa per dire di contrarsi ai muscoli dei polmoni, del tratto gastrointestinale, delle vie urinarie e di altre aree del corpo.

Alcuni antidepressivi, farmaci per l'epilessia e farmaci usati per il controllo della vescica sono farmaci anticolinergici che lo studio ha trovato sono stati associati ad un aumentato rischio di demenza.

Essi includono:
 - Antidepressivi come amitriptilina, paroxetina, nortiptilina e doxepina.
 - Antiepilettici come carbamazepina e oxcarbazepina
 - Antipsicotici come quetiapina, olanzapina, clorpromazina e perfenazina.
 - Farmaci per il morbo di Parkinson come la benztropina, l'orafenadrina e il triexifenidile
 - Farmaci per il controllo della vescica tra cui darifenacina, fesoterodina, ossibutinina e tolterodina

Tuttavia, non tutti i tipi di farmaci anticolinergici inclusi nello studio sono stati implicati nel rischio di demenza. I ricercatori non hanno trovato alcuna correlazione tra i tassi di demenza e altri farmaci anticolinergici, tra cui:
 - Antistaminici come difenidramina e idrossizina
 - Antispasmodici gastrointestinali come il diciclomino e l'ioscinepropantelina
 - Broncodilatatori antimuscarinici come l'ipratropio
 - Antiaritmici come la disopiramide
 - Rilassanti muscolari scheletrici come tizanidina e metocarbamolo

Conclusioni degli autori
"Tutto quello che possiamo dire da questi dati è che esiste un'associazione tra l'uso di farmaci anticolinergici e lo sviluppo della demenza. Non possiamo trarre la conclusione che esiste un messo causale trattandosi di uno studio osservazionale", ha detto l'autore principale Carol Coupland, University of Nottingham, Regno Unito.

"È possibile che ci possano essere altri fattori che non abbiamo misurato che potrebbero spiegare l'associazione", ha aggiunto. "Tuttavia, se l'associazione avesse un effetto causale, dai nostri risultati possiamo stimare che i farmaci anticolinergici potrebbero essere responsabili di circa il 10% dei nuovi casi di demenza".

Notando che diversi altri studi osservazionali avevano mostrato risultati simili, Coupland ha detto: "Vorrei suggerire che, da quello che sappiamo finora, i clinici dovrebbero valutare i potenziali benefici e i potenziali rischi di questi farmaci per i singoli pazienti e se possibile prendere in considerazione trattamenti alternativi. Per la maggior parte di questi farmaci, ci sono alternative molto ragionevoli che possono essere utilizzate".

Il coautore dello studio Noll Campbell, Purdue University College of Pharmacy, West Lafayette, Indiana, ha detto che lo studio attuale aggiunge alcune nuove informazioni incrementali. "Il suggerimento che questo effetto può essere responsabile di circa il 10% dei nuovi casi di demenza è nuovo. Questo dato potrebbe non sembrare molto, ma negli Stati Uniti ci sono circa 500mila nuovi casi di demenza ogni anno, quindi se questa relazione fosse dimostrata essere causale e potessimo togliere i pazienti da questi farmaci, allora questo potrebbe prevenire circa 50mila casi di demenza ogni anno solo negli Stati Uniti." ha aggiunto.

Campbell ha osservato che gli studi sugli animali hanno anche dimostrato che il blocco dell'acetilcolina provoca l'accumulo di beta-amiloide nel cervello simile a quello visto nella malattia di Alzheimer. Cambiamenti simili, ha aggiunto Campbell, sono stati visti nel cervello di pazienti con malattia di Parkinson trattati con farmaci anticolinergici.

Tuttavia, mentre gli studi fino ad oggi hanno dimostrato che le persone che assumono farmaci anticolinergici hanno maggiori probabilità di essere diagnosticati con demenza, questi dati non dimostrano un nesso causale, ha sottolineato Campbell.

"L'ipotesi è che ci possa essere una finestra di tempo in cui possiamo essere in grado di modificare gli effetti dei neurotrasmettitori sullo sviluppo della demenza. Se si stabilisce che questa relazione è causale, allora sarebbe relativamente facile da modificare. I farmaci anticolinergici possono essere fermati o sostituiti con farmaci alternativi", ha detto.