La Food and Drug Administration statunitense ha concesso la Breakthrough Therapy Designation ad alixorexton, agonista orale selettivo del recettore orexina 2 (OX2R) per il trattamento della narcolessia di tipo 1 (NT1). La decisione si basa sui risultati positivi degli studi di fase 1 e fase 2, inclusi i dati dello studio VIBRANCE 1. L’azienda sviluppatrice ha annunciato l’intenzione di avviare un programma globale di fase 3 nel primo trimestre del 2026.

Alixorexton è un agonista selettivo del recettore orexina 2 (OX2R), sviluppato per compensare la perdita dei neuroni che producono orexina nella narcolessia di tipo 1. Legandosi ai recettori OX2R nel sistema nervoso centrale, il farmaco mima l’azione dell’orexina, riattivando i circuiti che mantengono la veglia.

L’attivazione di nuclei chiave come tuberomammillary nucleus, locus coeruleus e aree colinergiche del tronco encefalico aumenta il tono istaminergico, noradrenergico e dopaminergico, con un effetto diretto su vigilanza, stabilità dello stato di veglia e latenza di sonno.

Poiché OX2R è coinvolto anche nel controllo del tono muscolare e nella prevenzione delle intrusioni REM, la sua stimolazione contribuisce a ridurre la cataplessia e a stabilizzare i passaggi tra sonno e veglia. La selettività per OX2R permette un’azione mirata, limitando effetti indesiderati su altri sistemi neurotrasmettitoriali.

Craig Hopkinson, chief medical officer di Alkermes (azienda sviluppatrice), ha sottolineato come la designazione rappresenti un riconoscimento della solidità dei dati preliminari e del potenziale terapeutico dell’agente sperimentale, capace di migliorare in modo significativo la gestione di una condizione complessa come la NT1. I risultati dello studio Vibrance 1, condotto su 92 pazienti, hanno mostrato miglioramenti clinicamente rilevanti della vigilanza e un profilo di sicurezza generalmente favorevole.

I risultati dello studio VIBRANCE 1
Lo studio VIBRANCE 1, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha evidenziato che alixorexton determina miglioramenti significativi, clinicamente rilevanti e dose dipendenti nel Maintenance of Wakefulness Test (MWT) dopo 6 settimane di trattamento, a tutte le dosi testate (4 mg, 6 mg e 8 mg). Parallelamente, sono stati osservati miglioramenti significativi dell’eccessiva sonnolenza diurna misurata tramite Epworth Sleepiness Scale (P < 0,0001 per tutte le dosi).

Nel trial, 92 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a tre diversi dosaggi del farmaco o a placebo, con somministrazione quotidiana per 6 settimane, seguite da un’estensione open label opzionale di 7 settimane. Tutte le dosi hanno ridotto la frequenza settimanale degli episodi di cataplessia, con significatività statistica nel gruppo da 6 mg (P = 0,005). Inoltre, alixorexton ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi nella Narcolepsy Severity Scale (P < 0,001 per tutte le dosi) e nella British Columbia Cognitive Complaints Inventory (P < 0,0001), indicativa di una riduzione dei disturbi cognitivi riferiti dai pazienti.

Ulteriori evidenze cliniche e profilo di sicurezza
Sebbene alcuni valori di P fossero nominali, l’azienda ritiene che i risultati confermino il potenziale terapeutico del farmaco. Tutti i gruppi trattati hanno mostrato miglioramenti clinicamente significativi della fatigue, valutata tramite il Patient Reported Outcomes Measurement Information System Fatigue (P < 0,01 per tutte le dosi). Il profilo di sicurezza è rimasto coerente, senza eventi avversi gravi correlati al trattamento né segnali di tossicità epatica, renale, cardiovascolare o oftalmologica.

Dati di fase 1: sicurezza e incremento della latenza di sonno
Nello studio di fase 1, proof of concept, alixorexton si è dimostrato sicuro sia nei volontari sani sia nei pazienti con NT1, con miglioramenti dose dipendenti della sleep latency. I dati, pubblicati nel 2023, derivano da studi a dose singola e multipla in volontari sani e in un primo gruppo di quattro pazienti con NT1. Le medie di miglioramento della latenza di sonno sono state di 18, 30 e 37 minuti rispettivamente per le dosi da 1, 3 e 8 mg, tutte statisticamente significative rispetto al placebo, che ha mostrato una riduzione di 1 minuto.

Gli eventi avversi correlati al trattamento sono comparsi solo alla dose da 8 mg e sono risultati lievi, comprendendo insonnia (n = 3), pollachiuria (n = 2) e ipersecrezione salivare (n = 2). Non sono stati osservati eventi avversi gravi, interruzioni del trattamento o alterazioni clinicamente rilevanti dei parametri epatici, renali, vitali o dell’elettrocardiogramma.

Prospettive future
Nonostante le terapie disponibili, la NT1 continua a rappresentare una condizione con bisogni clinici insoddisfatti, in particolare per quanto riguarda la persistente sonnolenza diurna e il suo impatto sulla qualità di vita. Hopkinson ha ribadito l’impegno dell’azienda a collaborare con la FDA nel percorso verso la fase 3, con l’obiettivo di offrire ai pazienti nuove opzioni terapeutiche mirate ai meccanismi fisiopatologici della malattia.

Fonte: Alixorexton Granted Breakthrough Therapy Designation by U.S. FDA for the Treatment of Narcolepsy Type 1. News release. January 6, 2026. Accessed January 22, 2026.
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