All'ACTRIMS ublituximab in fase 2a: rapida deplezione linfocitaria, infusione pi¨ breve, costi pi¨ bassi

Ublituximab, un nuovo anticorpo anti-CD20 ingegnerizzato con glicole, ha dimostrato una rapida e robusta deplezione delle cellule B, una profonda riduzione delle lesioni da captazione del gadolinio (Gd) e stabilitÓ clinica alla settimana 24 in uno studio di fase 2a in pazienti con sclerosi multipla (SM) recidivante. La presentazione di questi dati Ŕ avvenuta a San Diego, nel corso del 3░ Forum annuale dell'Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS) 2018.

Ublituximab, un nuovo anticorpo anti-CD20 ingegnerizzato con glicole, ha dimostrato una rapida e robusta deplezione delle cellule B, una profonda riduzione delle lesioni da captazione del gadolinio (Gd) e stabilità clinica alla settimana 24 in uno studio di fase 2a in pazienti con sclerosi multipla (SM) recidivante. La presentazione di questi dati è avvenuta a San Diego, nel corso del 3° Forum annuale dell’Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS) 2018.

Rispetto ad altri farmaci di questa classe, ublituximab ha un tempo di infusione più breve e si prevede che costi di meno, hanno riferito i ricercatori, guidati da Edward Fox, del Central Texas Neurology Consultants di Round Rock, in Texas.

«Abbiamo raggiunto facilmente la deplezione delle cellule B - una riduzione del 99% rispetto al basale. In effetti, abbiamo raggiunto questo obiettivo, nell’insieme, dopo la prima infusione da 150 mg» ha specificato James L. Eubanks, direttore degli affari medici per la SM presso TG Therapeutics, azienda produttrice del farmaco. «Non abbiamo visto alcuna lesione gadolinio-captante in alcuno dei soggetti, e solo una ricaduta è stata confermata in questa coorte a 24 settimane».

I potenziali punti di forza del farmaco
Ublituximab è un nuovo anticorpo monoclonale che colpisce un epitopo unico sull'antigene CD20. È ingegnerizzato con glicole per aumentare l'affinità per tutte le varianti dei recettori di Fc-gamma-RIIIa, dimostrando una maggiore attività di citotossicità mediata da cellule dipendente da anticorpi (ADCC) rispetto a rituximab e ofatumumab. In studi in vitro, inoltre, ublituximab ha dimostrato un’ADCC mediata da cellule natural killers 100 volte maggiore rispetto a rituximab.

In più di 800 pazienti con vari tumori maligni delle cellule B, ublituximab ha mostrato una "robusta" attività e un profilo di sicurezza favorevole, secondo i ricercatori. Due studi clinici di fase 3 sul cancro sono in corso o completati in tumori ematologici. Sia per la SM che per le popolazioni di tumori, l'ADCC potenziata del farmaco può offrire un beneficio rispetto agli anti-CD20 attualmente disponibili in termini di dosi più basse e tempi di infusione più brevi, osservati dai ricercatori. Un altro vantaggio può essere visto in termini di costi, come detto.

Wendy Su, anch'essa della TG Therapeutics, ha affermato che «ovviamente non abbiamo il primo anticorpo anti-CD20, ma abbiamo dei vantaggi. Stiamo riducendo il tempo di infusione, che "restituisce il giorno" al paziente più rapidamente nella clinica, e il nostro amministratore delegato dice che saremo molto competitivi con il prezzo, infatti saremo molto meno costosi dell'ocrelizumab e crediamo che fornire un farmaco più economico sia importante».

A San Diego presentati dati preliminari di sicurezza ed efficacia a 24 settimane
Lo studio di fase 2a riportato all’ACTRIMS 2018 ha valutato l'efficacia, la sicurezza e la dinamica della deplezione delle cellule B in pazienti con SM recidivante. I ricercatori, in particolare, hanno riferito dati preliminari di sicurezza ed efficacia a 24 settimane.

Lo studio, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 52 settimane, ha arruolato 40 pazienti con SM recidivante (punteggio EDSS [Expanded Disability Status Scale]
Le dosi utilizzate (150 mg al giorno 1, da 450 a 600 mg al giorno 15, da 450 a 600 mg alla settimana 24) erano inferiori e i tempi di infusione più rapidi di quelli usati con le attuali terapie di infusione anti-CD20 (cioè 4 ore). Al giorno 1, il tempo di infusione era da 2 a 4 ore, a seconda della coorte; al giorno 15 era da 1 a 3 ore; e alla settimana 24, era solo di 1 ora. Tutte le successive infusioni dopo le prime due, quindi, risultano lunghe 1 ora.

L'endpoint primario era il tasso dei responder, definito come percentuale di pazienti con riduzione del 95% o maggiore delle cellule periferiche B CD19+ entro 2 settimane dopo la seconda infusione (giorno 15). Alla settimana 4, la deplezione mediana delle cellule B era del 99% rispetto al basale nei pazienti trattati con ublituximab, e mantenuta alla settimana 24.

«Questo ha convalidato il nostro modo di pensare in termini di potenza aumentata di questo farmaco» ha aggiunto Eubanks. «Sulla base di questa constatazione» ha proseguito «ci siamo spostati in una sperimentazione di fase 3 che attualmente è in stadio di reclutamento».

La risonanza magnetica alla settimana 24 ha evidenziato l’assenza di lesioni T1 gadolinio-captanti in qualsiasi paziente e un calo del 100% da una media di 2,58 lesioni al basale (P = 0,0005): questo è un noto beneficio degli anticorpi anti-CD20. Mentre sottolineava che il follow-up era solo di 6 mesi, Eubanks ha riferito che solo un paziente ha avuto una ricaduta in corso di trattamento (2,5%), rispetto all'85% dei pazienti che aveva riportato almeno una recidiva nell'anno precedente.

Allo stesso modo, il punteggio EDSS era rimasto stabile o era migliorato. Al basale, il punteggio medio EDSS era 2,3, poi era sceso a 2,0 alla settimana 24, con un miglioramento di 0,30 (+/- 1,0) punti. Per il 78% dei pazienti, il punteggio EDSS è migliorato o è rimasto stabile, ha riferito Eubanks.

Criteri NEDA soddisfatti nel 74% dei pazienti
In 35 pazienti che hanno completato tutte le valutazioni, il 74% ha soddisfatto i criteri per non avere evidenza di attività della malattia (NEDA). All'interno di questa valutazione, sono stati raggiunti entro la settimana 24 i seguenti risultati:
  •     il 97% era privo di recidive;
  •     il 94% non ha avuto alcuna conferma della progressione della disabilità;
  •     il 91% non presentava evidenza di malattia clinica;
  •     l'83% non ha presentato segni di malattia alla risonanza magnetica;
  •     il 100% non presentava lesioni T1 che captavano gadolinio;
  •     l'83% non ha avuto lesioni T2 nuove o ingrandite.
Non sono stati osservati eventi avversi gravi o anomalie di laboratorio clinicamente significative. L'effetto indesiderato più comunemente riportato (40%) era costituito da reazioni correlate all'infusione, tutte di grado 2 o inferiore. Tempi di infusione più rapidi, a partire da 1 ora per 450 mg, non hanno determinato la loro maggiore frequenza.

Il coautore Michael Racke, professore di Neurologia presso la Ohio State University, ha dichiarato che ublituximab potrebbe avere vantaggi dal punto di vista del paziente per il quale, ha spiegato, l'infusione più veloce può essere importante.

A.Z.

Riferimento bibliografico:
Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS) 2018. Abstract P028. Presented February 1, 2018.