Alzheimer a esordio precoce, vi Ŕ una correlazione con elevati livelli plasmatici di colesterolo-LDL?

Elevati livelli di colesterolo-LDL sono stati associati a una maggiore probabilitÓ di insorgenza precoce della malattia di Alzheimer (AD), come dimostrato da una serie di casi pubblicati onlIne su "JAMA Neurology".

Elevati livelli di colesterolo-LDL sono stati associati a una maggiore probabilità di insorgenza precoce della malattia di Alzheimer (AD), come dimostrato da una serie di casi pubblicati onlIne su “JAMA Neurology”.

I pazienti con AD a insorgenza precoce avevano livelli più alti di colesterolo LDL, colesterolo totale e apolipoproteina B (Apo B), anche dopo aggiustamento per l'allele apolipoproteina E ε4 (APOE E4) - un fattore di rischio genetico noto per aumentare il colesterolo circolante - scrivono i ricercatori guidati da Thomas Wingo, della Emory University di Atlanta. Inoltre, i casi di AD a esordio precoce erano fortemente associati a rare varianti di APOB, che codifica per la principale proteina del colesterolo LDL, specificano gli autori.

Un grande punto interrogativo è se esiste un nesso causale tra i livelli di colesterolo nel sangue e il rischio di AD, riferiscono gli autori, sottolineando come i dati esistenti siano oscuri su questo punto. L’attuale lavoro di Wingo e colleghi si concentra sulla verifica dell'esistenza di un nesso causale. Se esistesse un nesso causale tra AD e colesterolo, sostengono, «potrebbe essere necessario rivedere gli obiettivi per il colesterolo LDL per contribuire a ridurre il rischio di AD».

Sequenziamento di APOB, APP, PSEN1 e PSEN2
L'AD a esordio precoce si verifica prima dei 65 anni e presenta una base genetica con ereditarietà dal 91% al 100%. Le mutazioni in tre geni che causano l'AD - proteina precursore dell'amiloide (APP), presenilina 1 (PSEN1) e presenilina 2 (PSEN2) - sono state scoperte in famiglie con malattia a esordio precoce, ma molto probabilmente rappresentano meno del 10% dei casi incidenti.

In questa analisi, Wingo e colleghi hanno studiato tre potenziali cause di AD a esordio precoce: varianti genetiche dell'Alzheimer, lipoproteine plasmatiche circolanti e APOB, che è noto per ospitare rare varianti con forti effetti su aumento o abbassamento del colesterolo-LDL. Per raccogliere questi dati, gli autori hanno sequenziato APOB, APP, PSEN1 e PSEN2 in campioni di 2.125 casi a esordio precoce e controlli reclutati da 29 centri di ricerca sull’AD dal 1984 al 2015.

Hanno anche misurato i livelli di colesterolo nel plasma in 267 campioni congelati raccolti da pazienti con AD a esordio precoce e da controlli dal 2009 al 2014 presso la Emory University e i centri di ricerca sull’AD a San Francisco della University of California. Dei 2.125 campioni sottoposti a sequenziamento genico, 1.276 erano di donne (60,0%) e 654 (30,8%) provenivano da pazienti con AD a esordio precoce. L'età media dei pazienti con insorgenza precoce era di 55,6 anni e l'età media dei controlli era di 72 anni.

In questo gruppo solo il 3,4% ha effettuato APP, PSEN1 e PSEN2. L'allele APOE E4 - il più grande fattore di rischio genetico noto per l'AD a insorgenza tardiva - ha rappresentato il 10,1% della varianza. I risultati generano una serie di domande, tra cui se APOB ha varianti protettive o deleterie e quale ruolo possono avere le varianti APOB nella AD a insorgenza tardiva, osservano Wingo e colleghi.

L'analisi ha anche diversi limiti, rilevano. In primis non deduce la causalità e, a causa delle rarità degli alleli testati, non può essere effettuata usando la randomizzazione mendeliana. Inoltre, i dati sul colesterolo possono essere confusi da gravità dell’AD, fumo e farmaci che riducono il colesterolo, ma il legame genetico tra APOB e AD a esordio precoce è improbabile che possa essere influenzato da queste variabili, aggiungono.

Il ruolo di varianti genetiche rare codificanti per l’apolipoproteina B
«Questi risultati confermano nell’insieme che questi quattro geni rappresentano solo una minoranza della forte predisposizione genetica osservata nell’AD a esordio precoce e sono probabili coinvolti geni aggiuntivi» osserva Makoto Ishii, Weill Cornell Medicine di New York, in un editoriale di accompagnamento.

Dopo controllo per l'APOE E4, i casi a insorgenza precoce avevano livelli più elevati di colesterolo totale (differenza media 21,9 mg/dL, p = 2,9 × 10-5), colesterolo-LDL (differenza media 22,0 mg/dL, p = 1,8 × 10-6 ) e Apo B (differenza media 12,0 mg/dL, p = 2,0 × 10-6) rispetto ai controlli nei 267 campioni di plasma.

L’aggiustamento per età ha mostrato risultati simili. Il risequenziamento profondo ha dimostrato che le varianti rare codificanti APOB erano significativamente più abbondanti nei casi di AD a esordio precoce, dopo aver preso in considerazione genere, APOE E4, componenti genetici principali e centro studi (dimensione dell'effetto 0.,20; p = 4.20 × 10-4).

«Nel complesso, questo è uno studio importante che fornisce la prima prova che le varianti rare di codifica genetica di APOB sono fortemente associate all’AD a esordio precoce» prosegue Ishii. In coerenza con questi risultati, fa notare, un modello di topo transgenico che sovraesprimeva l'APOB ha presentato un significativo deficit di memoria e un aumento dei livelli di beta-amiloide rispetto ai topi wild-type.

Tuttavia, studi precedenti che misuravano i livelli circolanti di apolipoproteina B nell'uomo sono stati inconcludenti, con un ampio studio sulla popolazione che non ha trovato alcuna associazione tra i livelli di apolipoproteina B circolante e la demenza incidente o l’AD» continua Ishii «Pertanto, se questi risultati possono essere verificati in soggetti con AD a insorgenza tardiva deve ancora essere determinato».

Lo studio suggerisce che potrebbero essere coinvolti altri fattori che contribuiscono allo sviluppo della malattia (probabilmente varianti rare di altri geni direttamente coinvolti nel metabolismo del colesterolo-LDL) ha aggiunto Ishii. Mentre questa analisi si è concentrata sul colesterolo, «studi simili che indagano su altri fattori di rischio cerebrovascolari, come l'insulino-resistenza o il diabete mellito di tipo 2 in soggetti con AD a esordio precoce, possono essere ugualmente illuminanti» conclude.

A.Z.

Wingo TS, Cutler DJ, Wingo AP, et al. Association of Early-Onset Alzheimer Disease With Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol Levels and Rare Genetic Coding Variants of APOB. JAMA Neurol, 2019 May 28. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.0648. [Epub ahead of print]
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Ishii M. Apolipoprotein B as a New Link Between Cholesterol and Alzheimer Disease. JAMA Neurol, 2019 May 28. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.0212. [Epub ahead of print]
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