Dopo il fallimento di crenezumab, comunicato qualche giorno fa da Roche, non è rimasto granché in fase avanzata di sviluppo per la cura dell’Alzheimer. Ecco perché gli occhi di clinici e analisti finanziari adesso sono tutti puntati su aducanumab, il farmaco biotech di Biogen.

Quest’ultima ha un portafoglio di farmaci blockbuster per la sclerosi multipla e per il trattamento delle malattie rare, ma aducanumab e in generale la cura dell'Alzheimer sono il fulcro della sua pipeline.

I due studi di Fase 3 con aducanumab nella malattia di Alzheimer sono iniziati nel 2015 e dovrebbero concludersi all'inizio del prossimo anno. Wall Street è ansiosa di qualche anticipazione ma le domande degli analisti circa il fatto che Biogen avesse in programma di condurre un'analisi intermedia dei dati sono rimaste inevase durante la recente conference call per la presentazione dei dati di chiusura del 2018.

Gli analisti della società Jefferies stimano che aducanumab, qualora superasse brillantemente la fase III ed entrasse in commercio, avrebbe un valore compreso tra i 60 e gli 80 dollari per azione di Biogen, che attualmente vale oltre 320 dollari. Il successo del farmaco, quindi, è una variabile importante nelle stime di Wall Street su Biogen.

Le opzioni terapeutiche che una volta erano in gara per la prima immissione sul mercato con aducanumab oggi non sono più in corsa, in particolare crenezumab e solanezumab di Eli Lilly. Questo solleva la questione se queste battute d'arresto abbiano un impatto sulla probabilità di successo di aducanumab. Biogen ha sostenuto con forza le differenze fra le due molecole che condividono lo stesso target terapeutico, la proteina beta amiloide.

"Questi non sono gli stessi anticorpi", ha dichiarato martedì Al Sandrock il Chief Medical Officer di Biogen in risposta a una domanda su come l'aducanumab differisca dalla molecola di Roche. Sandrock ha osservato che aducanumab e un altro farmaco sperimentale anti-Alzheimer sviluppato da da Biogen e Eisai, BAN2401, sono altamente selettivi per le forme solubili e insolubili delle proteine beta-amiloidi aggregate. "Crenezumab non ha lo stesso livello di specificità", ha sostenuto durante la earnings call di martedì scorso.

Biogen sembra essere riuscita a comunicare queste differenze agli analisti di Wall Street, molti dei quali hanno messo in guardia dal trarre conclusioni sull'aducanumab dalla battuta d'arresto di Roche del martedì.

Un lungo elenco di fallimenti
Si stima che siano state circa 150 le molecole che hanno fallito nello sviluppo di una cura per l’Alzheimer. Il recente stop agli studi di Fase III con crenezumab si aggiunge a una lista già molto lunga di terapie anti-amiloide, una volta promettenti, che sono venute a mancare.

Lo scorso anno, lo sviluppo delle molecole di Merck & Co., Johnson & Johnson & Johnson, vTv Therapeutics e il team di AstraZeneca ed Eli Lilly è stato interrotto mentre si trovavano in fase avanzata di sviluppo, lasciando attivi solo una manciata di programmi di Fase 3.

Le battute d'arresto degli studi sul morbo di Alzheimer hanno portato le aziende a studiare i trattamenti in contesti più precoci di malattia.  Roche, ad esempio, ha studiato il crenezumab in persone con forme da prodromica a lieve della malattia, lanciando gli studi CREAD 1 e CREAD 2, ormai interrotti, nel 2016 e 2017 - diversi anni dopo il fallimento del farmaco in uno studio di fase 2 su pazienti con Alzheimer da lieve a moderata.

A che punto è lo sviluppo di aducanumab
Nella conference call con gli analisti, i manager di Biogen hanno fatto sapere che è stato completato l’arruolamento per gli studi di fase III condotti sul farmaco.

Al recente congresso “Clinical Trials on Alzheimer's Disease Meeting” o CTAD, svoltosi a Barcellona nel mese di ottobre, sono state presentate analisi aggiornate della fase di estensione a lungo termine (36 e 48 mesi) dello studio di fase Ib PRIME.

I dati di queste analisi hanno mostrato una diminuzione dei livelli di placca amiloide in modo "dipendente dalla dose e dal tempo, come misurato dalla tomografia ad emissione di positroni (PET). Inoltre, le analisi degli endpoint clinici esplorativi, il Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SB) e il Mini-Mental State Examination (MMSE), hanno suggerito un continuo rallentamento del declino clinico a 36 e 48 mesi".

Sulla base dell'evidenza che la proteina beta-amiloide inizia ad accumularsi nei decenni precedenti l'insorgenza clinica del morbo di Alzheimer, insieme al partner Eisai, Biogen sta progettando di avviare uno studio di Fase 3 per valutare se l'uso precoce di aducanumab può prevenire o ritardare l'insorgenza clinica del morbo di Alzheimer. Lo studio includerà pazienti con evidenza di patologia amiloide nel cervello con o senza disturbi cognitivi soggettivi. Questo rappresenta una fase più precoce della malattia, rispetto ai pazienti arruolati negli studi in ENGAGE e EMERGE.

Quasi un anno fa, gli investitori si erano innservositi quando il direttore medico di Biogen, Al Sandrock, parlando al Leerink Healthcare Conference, aveva annunciato che l'azienda aveva aggiunto 510 pazienti al suo programma clinico su aducanumab. Sandrock aveva detto "abbiamo visto più variabilità sull'endpoint primario di quanto ipotizzato quando abbiamo fatto le stime iniziali delle dimensioni del campione. Così abbiamo deciso di aumentare la dimensione del campione per mantenere una potenza del 90%".

A molti questo è sembrato un modo indiretto di comunicare che l'azienda non stava ottenendo i risultati che si aspettava e di conseguenza stava aumentando le dimensioni del campione.

Anche se Biogen conferma la sua fiducia in aducanumab, molti investitori rimangono scettici. Nel maggio 2018, gli analisti di Wall Street avevano assegnato al farmaco una probabilità di successo del 50 per cento.

Per sapere come veramente stanno le cose, occorrerà quindi aspettare i dati dei due trial di fase III, ENGAGE e EMERGE, che verranno presentati all’inizio del 2020.