Neurologia e Psichiatria

Alzheimer, buone notizie in fase III con il promettente masitinib

La francese AB Science SA ha riportato dati promettenti da uno studio di fase IIb/IIIá con il farmaco sperimentale masitinib in pazienti con confermata malattia di Alzheimer da lieve a moderata. E con un approccio Ŕ coerente con gran parte di ci˛ che Ŕ noto sulla patologia della malattia. Masitinib Ŕ un inibitore della tirosina chinasi per via orale, altamente selettivo.

È stato detto che gli studi clinici di Fase III sono il capolinea dei farmaci per l'Alzheimer, in quanto nell'ultimo decennio si sono registrati oltre 130 fallimenti di studi in fase avanza. Inaspettatamente, la francese AB Science SA ha riportato dati promettenti da uno studio di fase IIb/III  con il farmaco sperimentale masitinib in pazienti con confermata malattia di Alzheimer da lieve a moderata. E con un approccio è coerente con gran parte di ciò che è noto sulla patologia della malattia. Masitinib è un inibitore della tirosina chinasi per via orale, altamente selettivo.

Attualmente sono quattro i farmaci approvati per il morbo di Alzheimer, donepezil, rivastigmina, galantamina e memantina. Lo studio ha valutato diverse dosi di masitinib in 718 pazienti con confermata malattia di Alzheimer da lieve a moderata quando somministrato come terapia aggiuntiva a uno o più di questi farmaci.

Lo studio ha dimostrato che 4,5 mg/kg/giorno di masitinib hanno generato un effetto terapeutico significativo rispetto al braccio di controllo sull’end point primario costituito dal cambiamento rispetto al basale nella scala cognitiva di valutazione della malattia di Alzheimer (ADAS-Cog). Ha anche mostrato che masitinib ha creato un significativo cambiamento dal basale nel punteggio di Alzheimer Disease Cooperative Study Activities of Daily Living (ADCS-ADL).

Inoltre, un numero significativamente inferiore di pazienti che hanno ricevuto masitinib ha raggiunto la fase di demenza grave rispetto al gruppo placebo dopo 24 settimane di trattamento.

La sicurezza è stata ritenuta accettabile e coerente con quanto precedentemente noto sul farmaco. Il 79,5% dei pazienti aveva almeno un evento avverso rispetto al 74,6% nel braccio di controllo; il 5,9% aveva almeno un evento avverso grave (non fatale) nel braccio masitinib rispetto al 2,9% nel braccio di controllo, e il 18,9% dei pazienti aveva almeno un evento avverso grave nel braccio masitinib rispetto al 16,8% nel braccio di controllo.

Circa due settimane fa, la società francese aveva riferito di uno studio clinico su masitinib con gemcitabina nel cancro del pancreas. La combinazione di farmaci è stata associata ad un significativo aumento della sopravvivenza nello studio di conferma di Fase III.
Il farmaco è in corso di valutazione in neurologia, malattie infiammatorie e oncologia. È anche in fase di sperimentazione nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Un recente studio dell'Università di Chicago ha scoperto che il farmaco, se confrontato con altri 1.900 farmaci clinicamente sicuri, era il più forte candidato per gli studi in COVID-19.

"C'è un vuoto di opzioni di trattamento per i pazienti con il morbo di Alzheimer e oggi pochissimi tentativi di affrontare la popolazione con demenza lieve o moderata confermata associata al morbo di Alzheimer", ha detto Bruno Dubois, professore di Neurologia presso l'Istituto Neurologico dell'Ospedale Universitario Salpetriere di Parigi e coordinatore dello studio AB09004. "Questi dati sono molto incoraggianti e possono fornire nuove speranze per i pazienti con il morbo di Alzheimer". Il fatto che masitinib potrebbe ridurre significativamente la percentuale di pazienti che raggiungono lo stadio di demenza grave è particolarmente interessante perché questo stadio della malattia rappresenta un onere significativo per la società".

Lo studio ABO9004
AB Science ha iniziato lo studio attuale nel 2013 in Spagna, Romania, Polonia, Ucraina, Bulgaria e Grecia. I partecipanti avevano un'età media di 72 anni; circa la metà di loro presentava AD lieve, definito come un MMSE di 21-25, e il resto moderata, definito come un MMSE di 12-20. Potrebbero avere una terapia stabilizzata con inibitori della colinesterasi e/o memantina. Lo studio è stato progettato per avere tre bracci di trattamento: 3 mg/kg, 4,5 mg/kg, e un braccio di titolazione che ha portato i pazienti da 4,5 a 6 mg/kg. Il reclutamento è stato lento, tuttavia, portando i ricercatori ad abbandonare alla fine il braccio di 3 mg / kg per concentrarsi sulle dosi più elevate.

Il braccio 4,5 mg / kg è finito con 182 partecipanti al farmaco e 176 al placebo. Nel gruppo placebo nell'arco di 24 settimane è leggermente diminuito il punteggio ADAS-Cog, mentre il gruppo di trattamento è migliorato di 1,5 punti. La differenza è stata significativa a p=0,0003.

La sperimentazione ha utilizzato una misura funzionale, ADCS-ADL, come endpoint co-primario. Se uno dei due endpoint era inferiore a p=0,025, lo studio è stato considerato positivo. Sull'ADCS-ADL, il gruppo placebo è diminuito e il gruppo di trattamento è migliorato, ma la differenza ha perso significatività (p=0,038). Il gruppo di trattamento ha avuto un andamento migliore sulle misure secondarie, tra cui il MMSE, CDR, e l'inventario neuropsichiatrico (NPI). I partecipanti trattati sono stati meno propensi a progredire verso la demenza grave, definita come un MMSE di meno di 10, con solo l'1 per cento nel gruppo  masitinib, rispetto al 6 per cento dei controlli.

Nel braccio di titolazione, che aveva un proprio gruppo di controllo placebo, i risultati non sono stati significativi. Sia il gruppo di trattamento di 186 persone che, curiosamente, anche il gruppo di controllo di 91 persone è leggermente migliorato rispetto all'ADAS-Cog e all'ADCS-ADL, con il gruppo di trattamento numericamente migliore su ciascuno.

Probabilmente, questo risultato inaspettato nel gruppo placebo ha oscurato qualsiasi beneficio farmacologico, ha suggerito il CEO di AB Science Alain Moussy. In alternativa, 4,5 mg/kg possono essere sufficienti per bloccare completamente i recettori bersaglio, con quantità di farmaci più elevate che portano a effetti nocivi fuori bersaglio, ha ipotizzato. A sostegno di questa idea, un modello simile è emerso in uno studio di masitinib per la SM progressiva, in cui 4,5 mg/kg hanno beneficiato i pazienti, ritardando la progressione della malattia di quattro mesi, mentre la titolazione a 6 mg/kg non lo ha fatto.

Il farmaco è stato generalmente ben tollerato, ma ci sono stati più del doppio degli eventi avversi gravi nei gruppi di trattamento: il 13 per cento rispetto al 5 per cento nei gruppi di controllo. Questi effetti collaterali non hanno seguito uno schema evidente, essendo sparsi tra i diversi sistemi d'organo. La questione della sicurezza merita un ulteriore studio, ha detto Scheltens.

Come agisce il farmaco
Per il morbo di Alzheimer, la logica della masitinib è associata a due possibili meccanismi di azione. Il primo è il ruolo dei mastociti nella neuroinfiammazione e nella regolazione della permeabilità della barriera emato-encefalica (BBB). Il secondo è l'inibizione della proteina chinasi Fyn, che è coinvolto nella segnalazione di beta-amiloide e nella fosforilazione della tau. Sia l'amiloide-beta che la tau sono proteine che si accumulano in modo anomalo nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer. In genere, nella progressione della malattia l’accumulo di beta amiloide si verifica prima e la tau appare più tardi.

La neuroinfiammazione sembra associata con il morbo di Alzheimer. I mastociti rilasciano quantità significative di mediatori proinfiammatori e sembrano svolgere un ruolo importante nel contribuire all'infiammazione del sistema nervoso centrale. Si trovano anche su entrambi i lati della BBB. Masitinib blocca i mastociti inibendo le tirosina chinasi c-Kit e Lyn.
Il morbo di Alzheimer è anche associato con l'amiloide beta e tau. Fyn è stato implicato nella patogenesi del morbo di Alzheimer attraverso il suo duplice ruolo nella segnalazione amiloide-beta e fosforilazione tau. Masitinib inibisce Fyn, potenzialmente disturbando la cascata di segnalazione amiloide-beta e modulando la fosforilazione di tau.

"I risultati dello studio AB09004 sono rinfrescanti in quanto forniscono un approccio radicalmente nuovo per il trattamento del morbo di Alzheimer, e sono estremamente promettenti, in particolare considerando la robustezza dell'effetto osservato sulle funzioni cognitive", ha detto Philip Scheltens, professore di Neurologia Cognitiva e direttore del Centro Alzheimer presso il VU University Medical Center di Amsterdam. "Sono ansioso di sostenere lo sforzo di AB Science per affrontare una malattia così devastante".

Comunicato AB Sciences


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