Alzheimer, dalla Johns Hopkins un nuovo tracciante PET per imaging in vivo dei grovigli tau

I ricercatori della Johns Hopkins Medicine hanno identificato in studi di imaging in vivo su cervelli umani nuovi traccianti radioattivi beta-emittenti che legano e rendono visibili i grovigli tau, proteina associata a numerose malattie neurodegenerative tra cui la malattia di Alzheimer (AD) e altre demenze correlate. Due articoli nel numero di dicembre del "Journal of Nuclear Medicine" (JNM) descrivono rispettivamente i test di tre molecole candidate alla visualizzazione dell'accumulo di proteine tau, con specifico riferimento all'AD, e l'uso di uno di questi radiofarmaci per misurare l'accumulo di proteine tau.

I ricercatori della Johns Hopkins Medicine hanno identificato in studi di imaging in vivo su cervelli umani nuovi traccianti radioattivi beta-emittenti che legano e rendono visibili i grovigli tau, proteina associata a numerose malattie neurodegenerative tra cui la malattia di Alzheimer (AD) e altre demenze correlate. Due articoli nel numero di dicembre del “Journal of Nuclear Medicine” (JNM) descrivono rispettivamente i test di tre molecole candidate alla visualizzazione dell’accumulo di proteine tau, con specifico riferimento all’AD, e l’uso di uno di questi radiofarmaci per misurare l’accumulo di proteine tau.

«Una delle maggiori sfide per la salute pubblica è l’AD, per la quale attualmente non esiste una cura e nessuna diagnosi di certezza fino all'autopsia» affermano gli autori, guidati da Dean Wong, docente di Radiologia e Scienze radiologiche, Psichiatria e Scienze comportamentali, Neurologia e neuroscienze e direttore della Sezione di Imaging PET cerebrale ad alta risoluzione della Divisione di Medicina Nucleare presso la Johns Hopkins University School of Medicine di Baltimora.

I ricercatori affermano di avere lavorato duramente per identificare nuovi radiofarmaci PET (tomografia a emissione di positroni) in grado di accelerare le scoperte in ambito diagnostico e terapeutico per questi devastanti disturbi neurodegenerativi.

L’obiettivo: osservare in tempo reale lo sviluppo degli accumuli neurofibrillari
L’AD è caratterizzata nel cervello dalla comparsa di due strutture proteiche anormali: le placche amiloidi e le fibre aggrovigliate costituite dalla proteina tau. Una delle maggiori sfide nello studio dell’AD, finora - secondo Wong - è stata l'incapacità di osservare in tempo reale lo sviluppo di questi cosiddetti grovigli neurofibrillari.

Come parte di un progetto a lungo termine finanziato da F. Hoffman-La Roche, il team aveva precedentemente testato una serie di circa 550 potenziali radiotraccianti e ne aveva identificato sei promettenti, alla fine restringendoli a tre per essere prodotti e testati come potenziali radiofarmaci PET per la Tau.

Questi tre traccianti più promettenti (tutti marcati con fluoro-18) erano stati precedentemente testati su primati non umani e i risultati sembravano abbastanza promettenti da essere testati nell’uomo.

Verificata l’assenza di una captazione indiscriminata
I ricercatori hanno reclutato un totale di 12 pazienti con AD, sette controlli sani più giovani (età 25-38 anni) e cinque controlli sani più anziani (età =/> 50 anni) per scansioni PET solo cerebrali. Sono stati reclutati altri sei controlli sani più anziani per scansioni total-body (1).

Lo studio è stato suddiviso in tre parti. Nella prima, a ciascun soggetto sono stati iniettati - in esami separati - due dei tre traccianti designati in modo randomizzato prima dell’effettuazione di una scansione PET del cervello, con successiva valutazione per determinare quale molecola avesse ottenuto il rendimento migliore.

Nella seconda parte dello studio, Wong e colleghi hanno testato il tracciante ottimale, denominato F-18 RO948, con imaging cerebrale addizionale in cinque pazienti con AD e cinque controlli più anziani, con follow-up dei pazienti precedentemente esaminati per valutare la potenziale progressione del processo di aggrovigliamento della proteina tau dopo una durata media di circa 16 mesi.

Nella terza parte dello studio sono stati esaminati sei controlli più anziani sottoposti a scansioni total-body.

Nel complesso, i ricercatori hanno esaminato 80 diverse regioni del cervello per valutare quanto elettivamente i traccianti fossero stati captati dal cervello, quanto adeguatamente fossero penetrati attraverso il tessuto cerebrale e in che modo specifico si fossero legati alla proteina tau rispetto a un semplice uptake indiscriminato ad altre strutture neuroanatomiche.

Le regioni del cervello che tipicamente contengono accumuli di proteine tau includono, tra gli altri, i lobi temporali, parietali e occipitale; si ritiene che la materia grigia del cervelletto nei pazienti con AD contenga una quantità di tau bassa o nulla.

Gli studiosi hanno scoperto che i cervelli sani accumulavano poco o nessun tracciante mentre il cervello dei pazienti con AD mostrava accumuli tau in regioni del cervello coerenti con dati postmortem precedentemente riportati su grovigli filamentosi.

Possibile la quantificazione dettagliata del radiofarmaco testato
Nel secondo studio (2), il team ha esaminato la quantificazione dettagliata del legame tau tramite F-18 RO948 in 11 pazienti con AD, cinque giovani controlli normali sotto il profilo cognitivo e cinque controlli cognitivamente normali più anziani.

Gli studiosi hanno verificato che la quantificazione dettagliata del tracciante testato e nuovamente testato nei cinque pazienti con AD e nei cinque controlli precedentemente citati ha prodotto risultati positivi e riproducibili.

Secondo Wong, questo insieme di lavori rivela che, rispetto al tracciante tau attualmente utilizzato, F-18 AV1451, il nuovo tracciante, F-18 RO948, non si lega in modo casuale ad altri tessuti, offrendo una maggiore chiarezza nella quantificazione del carico potenziale tau all'interno del cervello umano.

Giorgio Ottone

1) Wong DF, Comley RA, Kuwabara H, et al. Characterization of 3 Novel Tau Radiopharmaceuticals, 11C-RO-963, 11C-RO-643, and 18F-RO-948, in Healthy Controls and in Alzheimer Subjects. J Nucl Med, 2018;59(12):1869-1876. doi: 10.2967/jnumed.118.209916
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2) Kuwabara H, Comley RA, Borroni E, et al. Evaluation of 18F-RO-948 PET for Quantitative Assessment of Tau Accumulation in the Human Brain. J Nucl Med, 2018;59(12):1877-84. 10.2967/jnumed.118.214437
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Photo credit: Dean Wong, M.D., Ayon Nandi, M.S., and Hiroto Kuwabara, M.D., PH.D.