Alzheimer, Eli Lilly e AstraZeneca interrompono gli studi su lanabecestat, un inibitore di BACE

Pare siano giÓ oltre 100 i principi attivi che hanno fallito in studi clinici condotti sulla malattia di Alzheimer. A questo elenco adesso si aggiunge anche lanabecestat, un farmaco sviluppato da Eli Lilly e AstraZeneca che oggi hanno comunicato che interromperanno gli studi di Fase III. La decisione Ŕ stata presa dopo che un comitato indipendente di monitoraggio dei dati ha stabilito che sulla base dei dati disponibili l'inibitore di BACE non sarebbe stato in grado di soddisfare gli endpoint primari dello studio.

Pare siano già 100 i principi attivi che hanno fallito in studi clinici condotti sulla malattia di Alzheimer. A questo lungo elenco adesso si aggiunge anche lanabecestat, un farmaco sviluppato da Eli Lilly e AstraZeneca che oggi hanno comunicato l'intenzione di interrompere gli studi di Fase III in corso sul farmaco.

La decisione è stata presa dopo che un comitato indipendente di monitoraggio dei dati ha stabilito che sulla base dei dati disponibili l'inibitore di BACE non sarebbe stato in grado di soddisfare gli endpoint primari dello studio. Le società hanno osservato che la raccomandazione di interrompere gli studi non si basa su preoccupazioni in materia di sicurezza.

Secondo Eli Lilly e AstraZeneca, saranno sospese sia la sperimentazione AMARANTH, nella fase iniziale del morbo di Alzheimer, sia lo studio DAYBREAK-ALZ, nella demenza del morbo di Alzheimer lieve. Inoltre, anche la relativa prova di estensione di AMARANTH sarà interrotta.

Lilly e AstraZeneca si erano unite per co-sviluppare lanabecestat nel 2014 in un accordo che avrebbe potuto raggiungere i 500 milioni di dollari e che prevedeva un pagamento inziale di Lilly di $50 milioni.

Lilly ha gestito i due studi, uno per il morbo di Alzheimer precoce e l'altro per i pazienti con una versione più mite della malattia. AMARANTH era per l'Alzheimer precoce e DAYBREAK-ALZ era sulla demenza  del morbo di Alzheimer di grado lieve. AstraZeneca si occupava della produzione del farmaco.

La conclusione degli studi era prevista per il 2021. Finora, sono stati arruolati più di 3.000 pazienti. Il farmaco aveva ricevuto la designazione Fast Track nel 2016 dall’Fda.

Inibitori di BACE: una strada costellata da tanti fallimenti
Non è la prima volta che un inibitore di BACE è stato eliminato a causa di problemi di sicurezza. Purtroppo risulta molto difficile indirizzare le terapie selettivamente sulla forma BACE 1 dell'enzima.

E' di poche settimane fa la notizia che Janssen ha interrotto lo sviluppo di atabecestat per l'insorgenza di problemi epatici nel corso di studi di fase II.

Gli effetti collaterali di questo tipo di trattamento avevano già causato l’arresto dello sviluppo dei candidati LY2811376 e LY2886721 di Eli Lilly, quest'ultimo a causa della tossicità epatica, e di RG7129 di Roche.

Lo scorso febbraio anche MSD ha abbandonato uno studio di Fase II sul suo inibitore BACE verubecestat dopo i risultati di scarsa efficacia. Il farmaco era stato valutato su pazienti in fase prodromica, cioè lo stadio iniziale della malattia di Alzheimer, in un trial successivo a una precedente sperimentazione in cui verubecestat non era riuscito a migliorare la cognizione nei pazienti con forme lievi-moderate della malattia.

BACE inibitori, e ne sopravvisse uno solo
Sul fronte delle (scarse) buone notizie, la scorsa settimana Biogen e Eisai hanno annunciato che il loro inibitore di BACE, elenbecestat, ha presentato un buon profilo di sicurezza in uno studio clinico di Fase II e ha mostrato una differenza statisticamente significativa nei livelli di beta amiloide nel cervello. Questi livelli sono stati misurati con scansioni PET.

Lo studio ha arruolato  70 pazienti e, come ha osservato l'azienda, è il primo studio di un inibitore di BACE a mostrare una differenza statisticamente significativa nella beta amiloide nel cervello, mostrando anche un ritardo nel declino dei sintomi clinici.

"E incoraggiante che lo Studio 202 abbia confermato l'effetto del trattamento con elenbecestat nella riduzione di amiloide nel cervello e ha suggerito un rallentamento del declino clinico," ha detto Lynn Kramer, direttore clinico di Eisai. "Eisai e Biogen continueranno a lavorare insieme per far progredire il programma di Fase III (MISSION AD) attualmente in corso, al fine di contribuire quanto prima a una nuova potenziale opzione terapeutica per i pazienti affetti dal morbo di Alzheimer".

Perché potrebbe essere utile inibire la BACE
La beta secretasi (BACE) è una proteasi aspartica che genera la β-miloide, un peptide che si pensa sia una delle cause dell’insorgenza dell’Alzheimer. L’inibizione di BACE potrebbe quindi prevenire o ritardare l’insorgenza della sindrome di Alzheimer. Delle 2 isoforme di beta secretasi (BACE 1 e BACE 2), la prima è quella espressa nel Sistema Nervoso Centrale.