Alzheimer, i farmaci per l'HIV potrebbero fermare la malattia?

La malattia di Alzheimer potrebbe dipendere da errori di trascrizione di un gene a opera dell'enzima transcriptasi inversa, lo stesso che viene inibito dai comuni farmaci per il trattamento del virus HIV. Un loro uso off-label potrebbe rappresentare un possibile approccio terapeutico per questa grave malattia che ancora oggi non ha una cura efficace. Sono i risultati di una nuova ricerca appena pubblicata sulla rivista Nature che apre nuove prospettive di studio per la cura di questa devastante malattia.

La malattia di Alzheimer potrebbe dipendere da errori di trascrizione di un gene a opera dell’enzima transcriptasi inversa, lo stesso che viene inibito dai comuni farmaci per il trattamento del virus HIV. Un loro uso off-label potrebbe rappresentare un possibile approccio terapeutico per questa grave malattia che ancora oggi non ha una cura efficace. Sono i risultati di una nuova ricerca appena pubblicata sulla rivista Nature che apre nuove prospettive di studio per la cura di questa devastante malattia.

Lo studio conferma i sospetti che l'Alzheimer sia una malattia su base genetica, ma nella maggior parte dei casi non ereditaria. Dipenderebbe piuttosto da riarrangiamenti genetici nei neuroni che avvengono durante la vita dei pazienti. Sequenze di DNA vengono copiate, modificate e reinserite nel genoma, una riorganizzazione genetica che ricombina il DNA creando varianti sempre diverse. Questo rimescolamento crea un mosaico di cellule leggermente differenti, un processo simile a quello usato dal sistema immunitario per produrre anticorpi.

I ricercatori hanno combinato metodi analitici a cellule singole e multiple per esaminare 13 cervelli umani, alcuni normali, alcuni con Alzheimer.

I risultati sono stati coerenti con i dati epidemiologici relativi a pazienti anziani con HIV, trattati per decenni con inibitori della trascrittasi inversa e che molto raramente hanno sviluppato l'Alzheimer.

Secondo l'autore principale Jerold Chun, del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute di San Diego, è necessario che i dati adesso vengano confermati ed è importante che gli studi sui farmaci per l'HIV nell’Alzheimer inizino immediatamente. Del resto anche un basso livello di efficacia sarebbe meglio di quanto è oggi disponibile.

Intervenire sui riarrangiamenti genetici aberranti
Circa 5,7 milioni di americani hanno ricevuto una diagnosi di Alzheimer, secondo l'Alzheimer's Association e si prevede che il numero possa raddoppiare entro il 2060.
Oggi si ritiene che la malattia inizi decenni prima che compaiano i sintomi e che solo dopo molto tempo i danni neuronali diventino abbastanza gravi da influenzare la cognizione e la memoria. Quindi la ricerca mira a individuare i segni precoci della malattia, prima che vengano coinvolte le funzioni mentali.

Lo studio sembra aver individuato la causa dei riarrangiamenti genetici, quindi riuscire a bloccare questo processo potrebbe aiutare a fermare o rallentare l'Alzheimer. Il rimescolamento genetico può essere paragonato a una funzione copia-incolla in alcuni gruppi neuronali. Ma invece di fare una copia esatta, il processo rimescola i segmenti di DNA, quindi li reinserisce nel genoma del neurone.

Questo processo fa parte del normale sviluppo del cervello ed evita che i neuroni siano tutti identici, ma nel caso dell’Alzheimer non funziona correttamente a causa di un malfunzionamento del gene APP, che codifica per la proteina precursore dell’amiloide (APP, amyloid precursor protein.). Alcune varianti di questo gene sono fortemente legate all'Alzheimer. Questi riarrangiamenti del gene APP probabilmente producono varianti tossiche della beta amiloide, nota per essere coinvolta nella malattia.

L’amiloide avrebbe più bersagli molecolari
Alcune delle varianti del gene APP sono state trovate in una forma molto rara di Alzheimer, che viene ereditata direttamente. Virtualmente tutte le persone con queste variazioni sviluppano la patologia. Ma questa forma "familiare" costituisce solo una piccola percentuale di tutti i casi di Alzheimer.

La stragrande maggioranza dei casi “sporadici" mostra tendenze genetiche, ma non è stato possibile stabilire una perfetta correlazione. Secondo lo studio la difficoltà risiede nel fatto che questi cambiamenti genetici si verificano solo nel cervello, quindi non vengono individuati quando viene sequenziato il genoma di un paziente.

Questa scoperta può inoltre spiegare i fallimenti della terapia diretta all’amiloide. Sono stati spesi miliardi di dollari per sviluppare farmaci che potessero avere effetto sugli accumuli di questa proteina, ma senza risultati soddisfacenti. Secondo Chun potrebbe essere dovuto al fatto che questi trattamenti puntano a un singolo bersaglio molecolare, mentre l’amiloide presenta una diversità molecolare.

«I nostri dati sostengono con forza che queste singole terapie molecolari mirate potrebbero aver tralasciato molti altri obiettivi», ha detto Chun. Ciò significa che l'ipotesi dell'amiloide è essenzialmente corretta, ma non va abbastanza in profondità.

Le variazioni legate all'APP si diffondono con l'aiuto di un enzima chiamato transcriptasi inversa, lo stesso che l’HIV usa per replicarsi, dice lo studio. Grazie a esso il virus copia il suo genoma in quello delle cellule infette, diventando parte del DNA della cellula. Gli inibitori della trascrittasi inversa, molecole utilizzate normalmente nella terapia anti-HIV, bloccano questo processo.

La trascrittasi inversa si trova naturalmente nel corpo umano e presumibilmente svolge una funzione fondamentale. «I biologi evoluzionisti che hanno esaminato il genoma umano hanno stimato che quasi la metà del nostro genoma è stata creata mediante trascrizione inversa», ha affermato Chun. «E la trascrittasi inversa dell'HIV è identica alla versione umana».

Uso off-label dei farmaci per l’HIV
Chun ha detto che i medici potrebbero usare i farmaci anti-HIV in "off-label" sui malati di Alzheimer. Questo impiego richiederebbe di certo un'attenta considerazione etica ma, di contro, al momento non c'è nessun trattamento che sia in grado di influenzare la neurodegenerazione all’origine dell'Alzheimer e i farmaci anti-HIV hanno un profilo di sicurezza ben noto.

«Diciamo per ipotesi che possa funzionare solo nel 25% dei casi, si tratta comunque di 1,5 milioni di pazienti solo negli Stati Uniti, per non parlare delle loro famiglie», ha aggiunto. «E anche un modesto effetto positivo nel preservare la cognizione per alcuni anni si tradurrebbe in un grande beneficio per quelle famiglie».

Tuttavia, tutti i farmaci hanno dei rischi e i malati di Alzheimer tendono a essere anziani e possono soffrire di altre patologie. L’uso off-label di questi farmaci non è supportato da basi scientifiche che possano portare a una loro approvazione ufficiale nell'Alzheimer. Per questo serviranno sperimentazioni cliniche adeguatamente progettate, e non sarà facile, ha detto Chun. Bisogna individuare con precisione i pazienti che potrebbero trarre beneficio da questo trattamento. Le scansioni del cervello per i depositi di amiloide che sono ora disponibili potrebbero essere d'aiuto. Ma per ora non è possibile rilevare il mosaico patologico del cervello nelle persone viventi.

Bibliografia

Ming-Hsiang Lee et al. Somatic APP gene recombination in Alzheimer's disease and normal neurons, Nature (2018)

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