Alzheimer, in fase IV galantamina efficace a lungo termine nel ridurre il declino cognitivo

Pubblicati su "Neuropsychiatric Disease and Treatment", i risultati di uno studio di sorveglianza post-marketing condotto con galantamina per 72 settimane in pazienti affetti da malattia di Alzheimer (AD) supportano l'efficacia e la sicurezza a lungo termine dell'inibitore delle colinesterasi (ChEI) nella pratica clinica di routine. Soprattutto, si Ŕ dimostrato che il farmaco ha migliorato la funzione cognitiva al di sopra del livello previsto, ovvero in pi¨ del 70% dei pazienti.

Pubblicati su “Neuropsychiatric Disease and Treatment”, i risultati di uno studio di sorveglianza post-marketing condotto con galantamina per 72 settimane in pazienti affetti da malattia di Alzheimer (AD) supportano l’efficacia e la sicurezza a lungo termine dell’inibitore delle colinesterasi (ChEI) nella pratica clinica di routine. Soprattutto, si è dimostrato che il farmaco ha migliorato la funzione cognitiva al di sopra del livello previsto, ovvero in più del 70% dei pazienti.

Il mantenimento a lungo termine della funzione cognitiva è un obiettivo importante del trattamento per l’AD, ma le prove sull'efficacia a lungo termine dei ChEI sono scarse, premettono gli autori, della Divisione Ricerca e Sviluppo di Janssen Pharmaceutical di Tokyo (Giappone).

Infatti, spiegano, «diverse meta-analisi hanno documentato costantemente gli effetti modesti dei ChEI sulla funzione cognitiva. Tuttavia, queste meta-analisi hanno principalmente valutato studi randomizzati controllati con placebo che hanno dimostrato effetti relativamente a breve termine su funzione cognitiva, sintomi neuropsichiatrici e valutazioni cliniche globali».

«Poiché vincoli etici vietano studi a lungo termine vs placebo dei ChEI nell’AD, i trial controllati con placebo di questi farmaci non durano generalmente più di un anno. D'altro canto, l’AD è una malattia lentamente progressiva ed è atteso che i pazienti sopravvivano per una media di 8-10 anni dal momento della diagnosi, il che significa che l'efficacia a lungo termine è clinicamente importante» proseguono.

Solo due studi relativamente a lungo termine (2 anni) sono stati condotti per valutare l'efficacia dei ChEI nell'AD (uno con donepezil, l’altro con galantamina). «A causa di tale mancanza di prove robuste» ricordano gli autori «l’American Geriatric Society ha affermato che il rischio e i benefici della terapia con ChEI a lungo termine non sono ben accertati».

Gli obiettivi e la metodologia dello studio
Alla luce di queste considerazioni, affermano i ricercatori, «abbiamo condotto uno studio di sorveglianza post-marketing di 72 settimane nel setting della clinica di routine per valutare l'efficacia e la sicurezza della terapia con galantamina per l'AD sulla base della ‘mini mental state examination’ (MMSE) e del ‘Clinical Global Impression-Improvement’ (CGI-I)».

Questo studio – specificano gli autori - è stato progettato per studiare i seguenti punti:
1) l'effetto a lungo termine della galantamina sulla funzione cognitiva (MMSE) e sullo stato clinico (CGI-I) nei pazienti con AD di grado lieve-moderato durante un periodo di trattamento di 72 settimane;
2) l'effetto della galantamina sulla funzione cognitiva in confronto con la traiettoria della malattia non trattata, prevista dal modello matematico di Mendiondo (vedi sotto) a livello sia di gruppo che del singolo paziente;
3) La sicurezza e gli eventi avversi della terapia con galantamina nel setting della clinica di routine.

Nel corso di questo studio i pazienti con AD da lieve a moderata hanno ricevuto un dosaggio flessibile di galantamina (16-24 mg/die). La funzione cognitiva è stata valutata mediante la ‘mini mental state examination’ (MMSE) e lo stato clinico è stato determinato tramite il ‘Clinical Global Impression-Improvement’ (CGI-I).

I cambiamenti del punteggio MMSE senza trattamento sono stati stimati in ogni paziente utilizzando il modello matematico di Mendiondo (2). Quest’ultimo è stato ideato nel 2000 per simulare il declino cognitivo nell’AD non trattato attraverso un calcolo basato sulle modificazioni del MMSE.

Il modello originale, spiegano i ricercatori, fu poi modificato in base al significativo impatto dell’età, individuando due cluster di popolazione: con età inferiore a 72 anni e con età pari o superiore a 72 anni. In particolare, il modello finale utilizzato in questo studio è stato il seguente:

Età inferiore a 72 anni: modifica annuale del punteggio MMSE = 1/(ax2 + bx + c)
a = 0,00334 × 0,8351 +/- 0,00016, b = 0,00730 × 0,8351 +/- 0,0045333, c = 0,6013 × 0,8351 +/- 0,0294667 = punteggio MMSE al basale

Età pari o superiore a 72 anni: modifica annuale del punteggio MMSE = 1/(ax2 + bx + c),
a = 0,00334 × 1,1649 +/- 0,00016, b = 0,00730 × 1,1649 +/- 0,0045333, c = 0,6013 × 1,1649 +/- 0,0294667 = punteggio MMSE al basale

Infine, per confrontare i punteggi simulati MMSE con i punteggi effettivi è stata eseguita un'analisi con modello misto lineare generalizzato (usato affinché l'obiettivo venga linearmente correlato ai fattori e alle covariate tramite una funzione di collegamento specifica e le osservazioni possano essere correlate).

I risultati ottenuti
Dei 661 pazienti arruolati nello studio, 642 sono stati considerati valutabili riguardo alla sicurezza e 554 sono stati valutati per l'efficacia. Il tasso di interruzione del trattamento si è attestato al 46,73%. Il declino cognitivo indicata dal cambiamento medio dei punteggi effettivi MMSE è stato significativamente più ridotto rispetto al declino simulato.

L'analisi individuale ha dimostrato che più del 70% dei pazienti ha ottenuto migliori punteggi effettivi MMSE rispetto a quelli simulati. Durante il periodo di osservazione si è rilevato anche un miglioramento significativo del CGI-I.

Eventi avversi si sono verificati nel 28,5% dei pazienti (seri nell’8,41% dei casi). Gli eventi segnalati generalmente erano corrispondenti al profilo di sicurezza della galantamina già descritto negli studi precedenti.

Un trattamento potenzialmente utile per il 70-80% dei pazienti
In questo studio «abbiamo scoperto che il punteggio medio di MMSE è migliorato per 24 settimane ed è rimasto stabile fino a un anno» osservano gli autori. «Inoltre vi è stato un effetto benefico a lungo termine sulla funzione cognitiva misurata dal MMSE rispetto al risultato previsto senza trattamento».

«Quando l'efficacia è stata valutata sulla base del singolo paziente» rilevano «circa il 71% di essi ha mostrato a 72 settimane una funzionalità cognitiva migliore rispetto al risultato previsto. In accordo con i cambiamenti del punteggio MMSE, anche la valutazione del punteggio CGI-I ha dimostrato che il trattamento con galantamina è stato efficace per mantenere lo stato clinico (migliore o inalterato) in quasi l'80% dei pazienti a 72 settimane».

«Considerati insieme, questi risultati suggeriscono che la terapia con galantamina potrebbe essere utile per il 70%-80% dei pazienti con AD» dichiarano i ricercatori.

Quanto alla valutazione della sicurezza, questa «ha rivelato che tutti gli AE segnalati erano eventi noti, come i sintomi gastrointestinali. AE cardiovascolari severi sono stati osservati solo nello 0,78% dei pazienti. Non ci sono state AE imprevedibili o rari. Di conseguenza, i dati di efficacia e sicurezza hanno supportato la validità della terapia con galantamina a lungo termine per AD di grado lieve-moderato».

«Questo studio» concludono «non solo ha dimostrato un effetto benefico a lungo termine della terapia con galantamina per AD a livello di gruppo, ma ha anche rivelato che il farmaco ha mantenuto la funzione cognitiva dei singoli pazienti nell'ambito della clinica di routine».

Arturo Zenorini

Bibliografia:
1) Nakagawa R, Ohnishi T, Kobayashi H, et al. Long-term effect of galantamine on cognitive function in patients with Alzheimer's disease versus a simulated disease trajectory: an observational study in the clinical setting. Neuropsychiatr Dis Treat, 2017;13:1115-24.
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2) Mendiondo MS, Ashford JW, Kryscio RJ, Schmitt FA. Modelling Mini-Mental State Examination changes in Alzheimer’s disease. Stat Med, 2000;19:1607–16.
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