Alzheimer, interrotto un altro studio su un BACE inibitore. E' il turno di atabacestat

Ancora uno stop a uno studio sull'Alzheimer. Questa volta è il turno di Janssen, che ha interrotto la sperimentazione in corso sul suo inibitore di BACE (Beta-secretase Cleaving Enzyme) atabacestat.

Ancora uno stop a uno studio sull’Alzheimer. Questa volta è il turno di Janssen, che ha interrotto la sperimentazione in corso sul suo inibitore di BACE (Beta-secretase Cleaving Enzyme) atabacestat.

La decisione non è dovuta alla mancanza di efficacia, ma a seri picchi nei valori degli enzimi epatici mostrati da alcuni pazienti nel braccio di trattamento. Per Janssen significa che «il rapporto rischio-beneficio non è più favorevole a proseguire lo sviluppo di atabecestat per le persone che hanno ila malattia di Alzheimer a insorgenza tardiva in stadio preclinico».

L’azienda ha quindi arrestato lo studio EARLY Fase IIb/III su atabecestat dopo aver trattato più di 600 persone, nonché uno studio di sicurezza a lungo termine di Fase II. EARLY è stato avviato nel 2015 e puntava a coinvolgere 1650 fino alla conclusione prevista nel 2024. Janssen ha detto che «continua a mantenere un forte impegno per scoprire e sviluppare nuovi trattamenti per questa malattia devastante».

La beta secretasi è una proteasi che genera la β-amiloide, una proteina naturalmente presente nel sistema nervoso, ma un iperattività dell’enzima o un difetto nei meccanismi dello smaltimento di amiloide può portare alla formazione di grandi aggregati, la cosiddette placche amiloidi, caratteristiche dell’Alzheimer.

L’inibizione della BACE potrebbe quindi prevenire o ritardare l’insorgenza della malattia. Delle due isoforme di beta secretasi (BACE 1 e BACE 2), la prima è quella espressa nel SNC. Da quando si è compreso il suo coinvolgimento nell’Alzheimer, è diventata uno degli enzimi più studiati nella lotta contro questa grave malattia neuro-degenerativa

Stesso destino per altri BACE inibitori
Non è la prima volta che un inibitore BACE è stato eliminato a causa di problemi di sicurezza. Purtroppo risulta molto difficile indirizzare le terapie selettivamente sulla forma BACE 1 dell'enzima. Gli effetti collaterali del trattamento hanno già causato l’arresto dello sviluppo dei candidati LY2811376 e LY2886721 di Eli Lilly, quest'ultimo proprio a causa della tossicità epatica, e di RG7129 di Roche.

Lo scorso febbraio MSD ha abbandonato uno studio di Fase II sul suo inibitore BACE verubecestat dopo i risultati di scarsa efficacia. Il farmaco era stato valutato su pazienti in fase prodromica, cioè lo stadio iniziale della malattia di Alzheimer, in un trial successivo a una precedente sperimentazione in cui verubecestat non era riuscito a migliorare la cognizione nei pazienti con forme lievi-moderate della malattia.

Il capitolo BACE inibitori non è chiuso
Nonostante i ripetuti fallimenti, l’ipotesi di bersagliare BACE in modo specifico e la beta-amiloide in generale viene ancora ritenuta una valida strategia per combattere la malattia.
Altri inibitori BACE in fase intermedia e avanzata di sviluppo clinico sono elenbecestat (E2609) di Biogen/Eisai, che in uno studio di Fase II per ora non ha fornito dati parziali incoraggianti, LY3202626 di Ely Lilly e lanabecestat di AstraZeneca/Ely Lilli.

In una dichiarazione agli analisti sul portafoglio di MSD per la malattia di Alzheimer Roger Perlmutter, responsabile della ricerca e sviluppo, ha recentemente confermato che l'azienda non intende rinunciare a cercare una terapia per l’Alzheimer e nemmeno abbandonare la pista BACE, per la quale dispone di un nuovo candidato in fase iniziale di sviluppo.