Alzheimer, Ŕ la fragilitÓ che pu˛ rendere le persone pi¨ vulnerabili alla demenza. Rivoluzione copernicana?

Una nuova ricerca pubblicata su "Lancet Neurology" suggerisce che la fragilitÓ rende gli anziani pi¨ vulnerabili alla demenza di Alzheimer e modera gli effetti dei cambiamenti cerebrali correlati alla demenza sui sintomi della demenza. Questi risultati suggeriscono che la fragilitÓ dovrebbe essere considerata nella cura clinica e nella gestione dell'AD.

Una nuova ricerca pubblicata su “Lancet Neurology” suggerisce che la fragilità rende gli anziani più vulnerabili alla demenza di Alzheimer e modera gli effetti dei cambiamenti cerebrali correlati alla demenza sui sintomi della demenza. Questi risultati suggeriscono che la fragilità dovrebbe essere considerata nella cura clinica e nella gestione dell’AD.

Lo studio ha rilevato che gli adulti più anziani (di età pari o superiore a 59 anni) con livelli più elevati di fragilità avevano più probabilità di avere cambiamenti cerebrali correlati alla AD e sintomi di demenza, mentre altri con sostanziali cambiamenti cerebrali, ma che non erano fragili, mostravano meno sintomi.

L’ipotesi dell’innesco correlato alla ridotta riserva fisiologica
«Riducendo la riserva fisiologica di un individuo, la fragilità potrebbe innescare l'espressione clinica della demenza quando potrebbe rimanere asintomatica in qualcuno che non è fragile» spiegano gli autori dello studio, guidati da Kenneth Rockwood della Nova Scotia Health Authority e della Dalhousie University, Canada.

«Questo indica che un cervello ‘fragile’ potrebbe essere più suscettibile a problemi neurologici come la demenza, poiché è meno in grado di far fronte al carico patologico» specificano.

Per gli autori questo è un enorme passo nella giusta direzione per la ricerca dell'Alzheimer. «I nostri risultati suggeriscono che l'espressione dei sintomi della demenza deriva da diverse cause e che i cambiamenti cerebrali correlati alla AD sono probabilmente solo un fattore in una intera cascata di eventi che porta ai sintomi clinici».

«La comprensione del modo in cui i singoli fattori di rischio interagiscono per dare origine alla demenza tardiva è probabile che offra un nuovo modo per sviluppare opzioni terapeutiche mirate» sottolineano. I risultati supportano l'idea che la demenza tardiva (e in particolare l’AD) sia un fenomeno complesso piuttosto che una singola entità caratterizzata da rischio genetico o anormalità di singole proteine nel cervello.

Tuttavia, gli autori avvertono che questo studio è un confronto trasversale di dati patologici da un singolo database che include solo gli adulti che vivono nell’Illinois. Ricerche precedenti hanno dimostrato che alcune persone con alterazioni cerebrali correlate alla AD (per esempio deposizione di amiloide) possono avere pochi sintomi caratteristici della malattia (declino cognitivo e funzionale), mentre altri con pochi cambiamenti cerebrali possono presentare sintomi.

Queste discrepanze suggeriscono che alcuni fattori nascosti potrebbero influenzare la relazione tra i cambiamenti cerebrali correlati alla AD e la demenza di Alzheimer. La maggior parte delle persone che sviluppano la demenza di Alzheimer ha più di 65 anni e molti altri problemi di salute.

La fragilità - una condizione legata a una ridotta riserva fisiologica e una maggiore vulnerabilità ad altri disturbi - è associata all'età e ai tassi più alti di deficit cognitivo e di demenza, ma poche ricerche hanno esplorato come queste condizioni potrebbero essere correlate.

I dettagli dello studio
In questo studio, i ricercatori hanno utilizzato la modellizzazione per valutare le relazioni tra fragilità, alterazioni cerebrali correlate alla AD e demenza di Alzheimer tra 456 partecipanti al progetto Rush Memory and Ageing (MAP) che non avevano né demenza né demenza di Alzheimer, e che successivamente morirono e subirono l'autopsia cerebrale.

La MAP è uno studio clinico-patologico longitudinale degli anziani che vivono in Illinois, iniziato nel 1997. Ogni anno i partecipanti hanno ricevuto valutazioni neuropsicologiche e cliniche, che comprendevano esami cognitivi dettagliati e esami neurologici.

La diagnosi clinica della demenza di Alzheimer si basava sul consenso clinico, con poco più della metà (53%, 242) dei partecipanti che ha avuto una diagnosi di possibile o probabile demenza di Alzheimer alla loro ultima valutazione clinica.

Placche cerebrali e grovigli sono stati misurati dopo la morte per quantificare i cambiamenti correlati alla AD. I ricercatori hanno anche sviluppato un indice di fragilità utilizzando una combinazione di 41 componenti dello stato di salute (per esempio affaticamento, problemi articolari e cardiaci, osteoporosi, mobilità, preparazione dei pasti) ottenuti a ogni valutazione clinica.

Complessivamente, 35 partecipanti (8%) hanno avuto sostanziali cambiamenti cerebrali correlati alla AD senza essere stati diagnosticati con demenza, e 50 (11%) avevano la demenza di Alzheimer ma avevano pochi cambiamenti cerebrali correlati alla AD.

L'analisi ha rivelato che la fragilità e le alterazioni del cervello correlate alla AD contribuiscono in modo indipendente allo stato di demenza, dopo essersi adattati all'età, al sesso e all'istruzione. I ricercatori hanno anche trovato un'associazione significativa tra la fragilità e i cambiamenti cerebrali correlati alla AD dopo aver escluso le attività della vita quotidiana dall'indice di fragilità e aggiustando per altri fattori di rischio come ictus, insufficienza cardiaca, pressione alta e diabete.

Ipotesi per il futuro e ricadute per il presente
«Se la fragilità è probabile che riduca la soglia per i cambiamenti cerebrali correlati alla AD per causare declino cognitivo, probabilmente contribuisce anche ad altri meccanismi nel corpo che provocano la demenza, indebolendo il legame diretto tra i cambiamenti del cervello correlati alla AD e la demenza» affermano Rockwood e colleghi.

«Anche se sono necessarie ulteriori ricerche, dato che la fragilità è potenzialmente reversibile, è possibile che aiutare le persone a mantenere la funzione e l'indipendenza in età avanzata possa ridurre sia il rischio di demenza che la gravità dei sintomi debilitanti comuni in questa malattia» aggiungono i ricercatori.

Gli autori affermano che studi futuri dovrebbero esaminare le relazioni longitudinali tra fragilità, cognizione e biomarcatori della demenza di Alzheimer per stabilire la causalità. Notano inoltre alcune limitazioni, tra cui quella che una singola definizione di fragilità non è stata ben stabilita - alcune sono più biologiche, altre più fisiche, alcune combinano fattori di rischio fisici, biologici, psicologici e sociali.

In un editoriale di commento, Francesco Panza dell'Università di Bari ‘Aldo Moro’ discute su come la comprensione della fragilità possa aiutare a prevedere e prevenire la demenza.

Questa la sua conclusione. «Alla luce delle attuali conoscenze sul fenotipo della fragilità cognitiva, possono essere suggerite strategie preventive secondarie per il deterioramento cognitivo e la fragilità fisica, per esempio interventi individualizzati su più domini possono indirizzare domini fisici, nutrizionali, cognitivi e psicologici che potrebbero ritardare la progressione alla demenza manifesta e il verificarsi secondario di esiti avversi correlati alla salute, come disabilità, ospedalizzazione e mortalità».

Arturo Zenorini

Wallace LM, Theou O, Godin J, et al. Investigation of frailty as a moderator of the relationship between neuropathology and dementia in Alzheimer's disease: a cross-sectional analysis of data from the Rush Memory and Aging Project. Lancet Neurol, 2019;18(2):177-84. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30371-5.
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Panza F, Lozupone M, Logroscino G. Understanding frailty to predict and prevent dementia. Lancet Neurol, 2019;18(2):133-4. doi:10.1016/S1474-4422(18)30446-0.
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