Alzheimer, nuova definizione basata sui biomarker e non sulla clinica per favorire la ricerca di farmaci

Neurologia

I ricercatori del National Institute on Aging (NIA) e dell'Alzheimer's Association (AA) hanno proposto una nuova definizione della malattia di Alzheimer (AD) basata su biomarcatori a scopo di ricerca. L'obiettivo ultimo è quello di rendere più affidabili gli studi di efficacia di nuovi farmaci. Non mancano però, nella comunità degli esperti, perplessità sui nuovi criteri. Due articoli - uno sulla classificazione proposta e una sul resoconto di una tavola rotonda sull'argomento - sono stati appena pubblicati su "Alzheimer's & Dementia".

I ricercatori del National Institute on Aging (NIA) e dell'Alzheimer’s Association (AA) hanno proposto una nuova definizione della malattia di Alzheimer (AD) basata su biomarcatori a scopo di ricerca. L’obiettivo ultimo è quello di rendere più affidabili gli studi di efficacia di nuovi farmaci. Non mancano però, nella comunità degli esperti, perplessità sui nuovi criteri. Due articoli - uno sulla classificazione proposta e una sul resoconto di una tavola rotonda sull’argomento - sono stati appena pubblicati su “Alzheimer’s & Dementia”.

«Nel nuovo inquadramento, l’AD - solo nell’ambito della ricerca osservazionale e interventistica, non per la cura clinica di routine - sarebbe definita da processi patologici misurabili e sottostanti che potrebbero essere documentati da biomarcatori o reperti autoptici» scrivono gli autori (1), coordinati da Clifford R. Jack Jr, della Mayo Clinic di Rochester (Minnesota, USA).

Patologia inquadrata non in termini di sindrome clinica ma di modificazioni biologiche
«Il nuovo profilo sposta la definizione dell'AD in persone viventi da un costrutto sindromico a un costrutto biologico» specificano gli autori.

Sono così aggiornate le linee guida diagnostiche che il NIA e l'AA hanno stabilito nel 2011 fondate sul declino preclinico, il deterioramento cognitivo lieve (mild cognitive impairment [MDI] e gli stadi della demenza dell’AD e ci si immette sui binari fissati dalle politiche della Food and Drug Administration (FDA) che prendono in considerazione l'approvazione dei farmaci per l’AD in base ai cambiamenti dei biomarcatori e non al beneficio clinico.

Se il nuovo schema verrà adottato, i pazienti coinvolti in trial di farmaci che modificano la malattia verranno sottoposti a test con biomarcatori, spiegano Jack e colleghi.

«La nostra speranza è che, definendo biologicamente la malattia, gli studi clinici saranno molto più efficaci di quanto non siano stati in passato e arruoleranno solo le persone che hanno effettivamente la malattia per cui stanno per essere trattati» continuano gli autori. Allo stesso modo, gli studi di storia naturale possono essere in grado di identificare con maggiore precisione i fattori di rischio per l’AD.

Storicamente, la malattia di Alzheimer è stata definita come una sindrome clinica, un declino progressivo delle capacità cognitive con una componente prominente della funzione mnestica che alla fine porta a una perdita di indipendenza a sua volta definita come possibile o probabile AD.

Nel corso del tempo, «gli aggettivi ‘possibile o probabile’ AD sono stati ridotti a semplice ‘AD’» ricordano gli autori. Sia in ambito medico che nella concezione popolare la demenza è stata identificata con l’AD, facendo nascere un problema: fino al 30% delle persone che erano considerate affette da AD non avevano placche amiloidi e grovigli neurofibrillari di proteina tau.

Criteri cardine dei futuri trial: la beta amiloide e la proteina tau patologica
Con il nuovo inquadramento, la malattia di Alzheimer sarà definita dalla deposizione di beta amiloide e dalla presenza di tau patologica. Una persona con evidenza di biomarcatori sia di beta amiloide sia di tau patologica sarebbe classificata come affetta da AD. Una persona con evidenza di biomarcatore di deposizione di amiloide ma con un biomarker per tau patologico normale sarebbe classificata come portatrice di “cambiamento patologico dell’AD".

In altre parole, l’AD e il cambiamento patologico dell'AD sarebbero fasi lungo il continuum dell’AD, indipendentemente dai sintomi clinici. Biomarker neurodegenerativi e sintomi cognitivi - nessuno dei quali è specifico per l’AD - verrebbero utilizzati solo per delineare gli stadi della gravità della condizione, non per definire la presenza del continuum dell’AD.

I ricercatori hanno delineato due possibili modi per definire la gravità della malattia: uno che utilizzava le tre tradizionali categorie sindromiche, l'altro che impiegava uno schema numerico a sei stadi. Questo sistema di classificazione di “amiloide-tau-neurodegenerazione” (ATN) comprende un biomarcatore sia liquorale (CSF) sia di imaging in ciascun gruppo. Tre nuovi biomarcatori potrebbero essere aggiunti ai tre gruppi ATN e ulteriori gruppi di biomarcatori oltre l'ATN potrebbero essere inseriti non appena disponibili.

Sebbene sia stata sottoposta a un intenso esame e a un lungo periodo di commenti pubblica - è stato sottolineato dall’AA - questa impostazione NIA-AA non è un ‘prodotto finito’ bensì una proposta di ricerca che deve essere esaminata in studi di storia naturale e in studi clinici, specialmente in popolazioni diverse. E, per un'implementazione più efficace, deve esserci una disponibilità più ampia dei biomarcatori dell’AD, in particolare, lo sviluppo di validi biomarker basati sul plasma.

Evidenziati ostacoli ma anche possibilità di benefici superiori ai costi
In un articolo correlato (2), James Hendrix, e altri componenti della tavola rotonda di ricerca dell'AA hanno osservato numerosi ostacoli nell'attuazione del quadro proposto nella ricerca.

«L'ottenimento di biomarcatori dal CSF o mediante imaging aggiunge costi e oneri a qualsiasi studio e comporta procedure invasive e/o esposizione a radiazioni» ha scritto il gruppo. Inoltre «l'imaging PET spesso non è disponibile al di fuori dei principali centri medici e possono essere necessarie più procedure per allestire ciascuno dei tre bracci dell’inquadramento ATN».

Anche gli stessi test dei biomarcatori rappresentano delle sfide. La maggior parte dei test di biomarker fluidi utilizzano il CSF, tuttavia i biomarcatori basati sul sangue sarebbero meno costosi e più accessibili, ribadiscono Hendrix e colleghi. Inoltre alcuni test hanno una validazione tecnica e clinica limitata, o variabilità da lotto a lotto (inter-batch) e da centro a centro (cross-site).

I benefici peraltro potrebbero superare i costi, ammettono Hendrix e colleghi: il framework ATN proposto potrebbe garantire che siano studiate le persone giuste e forniscano una stadiazione più precisa dei pazienti lungo il continuum della malattia di Alzheimer.

In tal modo, continuano, i ricercatori potrebbero, per esempio, valutare se la modulazione di un determinato target interferisce con una componente specifica della malattia e gli studi in popolazioni biologicamente definite possono aiutare a rispondere a domande che hanno ostacolato per anni lo sviluppo di farmaci per la malattia di Alzheimer.

A.Z.

Riferimenti bibliografici:
1) Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement, 2018;14(4):535-562. doi: 10.1016/j.jalz.2018.02.018.
leggi

2) Knopman DS, Haeberlein SB, Carrillo MC, et al. The National Institute on Aging and the Alzheimer's Association Research Framework for Alzheimer's disease: Perspectives from the Research Roundtable. Alzheimers Dement, 2018;14(4):563-575. doi: 10.1016/j.jalz.2018.03.002.
leggi