Alzheimer, nuova sconfitta della ricerca. MSD interrompe studio di Fase III su verubecestat

MSD ha annunciato di voler interrompere lo studio APECS di Fase 3 su verubecestat, precedentemente noto come MK-8931, per il trattamento della malattia di Alzheimer in fase iniziale, su raccomandazione di un comitato esterno di monitoraggio dei dati.

La disfatta dei farmaci per la malattia di Alzheimer sembra non averer fine. A pochi giorni dal fallimento del programma del candidato BI 409306 di Boehringer Ingelheim, Merck & Co, in Italia MSD, ha annunciato di voler interrompere lo studio APECS di Fase 3 su verubecestat, precedentemente noto come MK-8931, per il trattamento della malattia di Alzheimer in fase iniziale, su raccomandazione di un comitato esterno di monitoraggio dei dati.

Nella sua analisi, il comitato ha concluso che se lo studio fosse continuato, sarebbe stato improbabile che il candidato, un inibitore dell'enzima beta-secretasi 1 (BACE1), coinvolto nella produzione della proteina beta amiloide, esibisse un rapporto rischio/beneficio favorevole.

Nello studio APECS, i pazienti con malattia in fase prodromica, cioè quella fase inziale in cui le persone incominciano a presentare lievi segni di perdita di memoria ma senza che ciò abbia impatto nelle attività quotidiane, sono stati assegnati in modo casuale al trattamento una volta al giorno con verubecestat o placebo.

L'endpoint primario dello studio era la variazione rispetto al basale nel punteggio Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes (CDR-SB) dopo 104 settimane di trattamento.
I dettagli dello studio saranno presentati in una futura conferenza medica.

Il presidente dei laboratori di ricerca di Merck, Roger Perlmutter, ha commentato: «Siamo delusi da questo risultato, soprattutto in considerazione della mancanza di opzioni di trattamento per i pazienti affetti dal morbo di Alzheimer. Siamo grati ai pazienti e ai caregiver che hanno partecipato a questo studio e, nonostante questo risultato, Merck rimane impegnata nello sviluppo di nuove terapie per il trattamento dell'Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative».

Per ora l'azienda non ha comunicato l'intenzione di interromprere lo sviluppo del farmaco anche se, allo stato attuale delle cose, questa appare l'ipotesi più probabile.

Un’ombra sugli altri farmaci della stessa classe
L' inibizione di BACE1 dovrebbe impedire la formazione e l'accumulo della proteina conosciuta come beta amiloide che è il maggior costituente delle placche amiloidi che rappresentano una delle caratteristiche microscopiche principali della malattia di Alzheimer.

AstraZeneca e Eli Lilly stanno sviluppando congiuntamente un farmaco BACE, AZD3292, o lanabecestat, che è in fase 3 e che nel 2016 ha ricevuto la designazione Fast-Track dalla FDA.

Sempre di questa classe, rimane in sviluppo elenbecestat (E2609), farmaco di ricerca Eisai gestito insieme a Biogen nell’ambito di una collaborazione globale che comprende anche altri anti Alzheimer.

Diversi candidati della classe sono già stati abbandonati - tra cui RG7129 di Roche, LY2886721 di Eli Lilly e il BI 1181181 di Vitae/Boehringer Ingelheim – più che altro per problemi di tossicità. Bace1, infatti, è un enzima che interferisce con altre proteine che hanno a che fare, per esempio, con la coordinazione motoria. La riprova sta nel fatto che topi, nati senza l’enzima, vanno incontro a disturbi dello sviluppo del sistema nervoso.

A cosa serve l'enzima BACE
L’enzima BACE è associato allo sviluppo della placca e la sua inibizione potrebbe pertanto rallentare la malattia.

Molte proteine hanno bisogno di essere messe in forma, piegate e tagliate dopo la loro sintesi per indurle ad assumere la loro forma funzionale. Questo compito complesso è svolto da un insieme di chaperon e di specifiche proteasi. La beta-secretasi, anche conosciuta come BACE1, è una proteasi che fa tagli specifici alla catena di alcune proteine durante il loro processo di maturazione.

Sfortunatamente, la beta-secretasi ha anche un lato negativo. Fa un taglio specifico nella proteina precursore della beta-amiloide, tagliando la proteina e rilasciando un lungo tratto di catena. Poi una seconda proteasi fa un altro taglio che libera un piccolo, ma pericoloso peptide. In piccole quantità, questo è importante per la normale funzione delle sinapsi. Però, se la beta.secretasi è iperattiva, il peptide si accumula e può aggregarsi formando un groviglio di fibre intrecciate. Quando queste fibre si formano nelle cellule nervose, bloccano la trasmissione dell'impulso nervoso e portano al morbo di Alzheimer. Di qui l’interesse a studiare molecole in grado di bloccare la beta secretasi.

Un film già visto
Esattamente un anno fa si era verificata una identica situazione: MSD fermò lo studio di Fase 2/3 EPOCH, in cui si valutava l’efficacia e la sicurezza sempre di verubecestat, in pazienti affetti da Alzheimer che presentavano disturbi da lievi a moderati. Anche allora la commissione di monitoraggio dei dati raccomandò di interrompere lo studio, ma consigliò di continuare senza alcuna variazione il protocollo 019, noto anche come studio APECS.

Questa decisione si accoda a una serie di fallimenti di alto profilo in studi che valutano trattamenti sperimentali per la malattia di Alzheimer. Nel 2016 ha fallito il solanozumab di Eli Lilly, che non è riuscito a modificare il decorso della malattia concentrandosi anch’esso sulla beta amiloide.

Più di recente la biotecnologica Axovant ha interrotto uno studio di Fase 3 con intepirdina, un antagonista del recettore 5-HT6, che non ha raggiunto gli endpoint primari in pazienti con malattia di Alzheimer da lieve a moderata.

Fortunatamente alcune grandi compagnie, come Biogen, continuano a investire in questo settore, convinti di poter riuscire dove tutti gli altri hanno fallito. Il suo aducanumab, un anticorpo monoclonale, è attualmente oggetto di valutazione nell’ambito di due studi internazionali di Fase 3 nelle persone affette da malattia di Alzheimer allo stadio precoce. Occorrerà però attendere il 2020 per conoscere i dati.