Alzheimer, nuovo target terapeutico: proteina tau, regolata da esteri del colesterolo. Candidati statine ed efavirenz

In un nuovo lavoro, pubblicato online su "Cell Stem Cell", ricercatori della San Diego School of Medicine della University of California di San Diego, nel tentativo di rallentare lo sviluppo della malattia di Alzheimer (AD), si sono concentrati su un obiettivo terapeutico alternativo a quello solitamente utilizzato, finora con risultati alterni (quale l'accumulo di placche di beta amiloide [A-beta]): hanno cioè indirizzato i propri sforzi ai grovigli di proteina tau.

In un nuovo lavoro, pubblicato online su “Cell Stem Cell”, ricercatori della San Diego School of Medicine della University of California di San Diego, nel tentativo di rallentare lo sviluppo della malattia di Alzheimer (AD), si sono concentrati su un obiettivo terapeutico alternativo a quello solitamente utilizzato, finora con risultati alterni (quale l’accumulo di placche di beta amiloide [A-beta]): hanno cioè indirizzato i propri sforzi ai grovigli di proteina tau.

Usando neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) da pazienti affetti da AD, i ricercatori riferiscono che gli esteri di colesterolo (CE) - il prodotto di stoccaggio per il colesterolo in eccesso all'interno delle cellule - agiscono come regolatori del tau.

È importante sottolineare che attraverso lo screening di oltre 1.600 farmaci approvati dalla Food and Drug Administration hanno scoperto che basse dosi del farmaco anti-HIV efavirenz riducono i CE attraverso l'attivazione dell'enzima neuronale "CYP46A1", riducendo così la tau nei neuroni del paziente AD.

Le iPSC sono derivate da cellule della pelle che sono state riprogrammate in uno stato pluripotente simile all'embrione, quindi indotte a svilupparsi come un tipo specifico di cellula, in questo caso i neuroni.

«I nostri risultati rivelano che i CE agiscono sulla tau, il che significa più opzioni e nuove possibilità di intervento terapeutico» scrivono gli autori, coordinati da Lawrence S.B. Goldstein, del Dipartimento di Medicina cellulare e molecolare e direttore scientifico del Sanford Consortium for Regenerative Medicine. «L'identificazione dell'asse CYP46A1-CE-tau significa che abbiamo un target per i farmaci e un potenziale percorso terapeutico all'inizio dell'AD».

Le conoscenze e le strategie attuali
La causa o le cause dell'AD non sono completamente note o comprese, pur essendo coinvolti fattori genetici e ambientali. Ci sono alcune prove che una predisposizione all'AD possa derivare dal metabolismo alterato del colesterolo, uno dei principali costituenti del cervello umano.

Sebbene il cervello rappresenti solo il 2% del peso corporeo totale nell'uomo, contiene il 20% del colesterolo del corpo. Costituisce un componente importante della struttura e per la funzione della cellula.

Quando il metabolismo sano del colesterolo nel cervello viene alterato, ci sono delle conseguenze, tra cui l'accumulo di CE, che regolano la tau. L'accumulo e l'aggregazione della tau sono fortemente associati allo sviluppo dell'AD. Nelle cellule cerebrali sane, la proteina tau aiuta a formare microtubuli che fungono da “strade” molecolari necessarie per trasportare i nutrienti.

Nei cervelli AD, la proteina tau forma aggregati anormali chiamati grovigli neurofibrillari, che causano il malfunzionamento e la morte dei neuroni. I ricercatori hanno anche confermato precedenti rapporti secondo cui abbassando i CE si impedisce la formazione di amiloide.

La proteina precursore dell'amiloide o APP è prodotta ad alti livelli nel cervello, che la utilizza in molteplici funzioni neuronali. Le placche Aβ contengono grandi quantità di frammenti anormali di APP. In un cervello sano, questi frammenti sono suddivisi ed eliminati. Nei cervelli AD, si accumulano in placche insolubili che si ritiene contribuiscano al malfunzionamento e alla morte dei neuroni.

Prevenire o eliminare l'accumulo di placche A-beta, in particolare nelle prime fasi dello sviluppo di AD, è stato per lungo tempo al centro di massicci sforzi scientifici e numerosi test farmaceutici, ma questi sforzi non hanno ancora portato a terapie efficaci e approvate per l'AD. Attualmente, le uniche terapie approvate per l'AD controllano i sintomi comportamentali, ma non rallentano o ritardano la progressione della malattia. Non esiste ancora una cura.

Le scoperte della presente ricerca
Nella nuova ricerca, Goldstein e colleghi hanno usato neuroni iPSC-derivati da pazienti affetti da AD per creare modelli cellulari della malattia, sia di tipo familiare che sporadico. Hanno scoperto che i CE sono a monte sia di A-beta che di tau, fornendo così un bersaglio che potrebbe prevenire l'accumulo anomalo di entrambe le proteine contemporaneamente.

Inoltre, hanno scoperto che i CE stimolano l'accumulo di tau anche in assenza di A-beta, indicando che la semplice rimozione di A-beta dal cervello - l'obiettivo di molti sforzi di sviluppo di farmaci anti-AD - non sarebbe sufficiente per fermare la malattia. Il lavoro precedente di vari ricercatori del settore ha suggerito che i farmaci ipocolesterolemizzanti, come le statine, possono ridurre l'incidenza di AD, anche se i meccanismi sottostanti rimangono oggetto di dibattito.

Gli autori fanno notare che i loro dati indicano che le statine potrebbero dover essere ulteriormente raffinate se devono essere usate come candidate per la terapia anti-AD perché il raggiungimento di concentrazioni terapeuticamente rilevanti di alcune statine nel cervello può portare a effetti fuori bersaglio. Ulteriori studi su statine ed efavirenz – concludono - saranno cruciali per capire se questi farmaci offrono approcci utili al trattamento anti-AD.

G.O.

van der Kant R, Langness VF, Herrera CM, et al. Cholesterol Metabolism Is a Druggable Axis that Independently Regulates Tau and Amyloid-β in iPSC-Derived Alzheimer's Disease Neurons. Cell Stem Cell, 2019 Jan 16. doi: 10.1016/j.stem.2018.12.013. [Epub ahead of print]
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