Neurologia e Psichiatria

Alzheimer, presentato studio di fase II su donanemab. End point primario centrato, risultati parziali per gli end point secondari

Il farmaco sperimentale per l'Alzheimer donanemab ha raggiunto il suo endpoint primario e rispetto al placebo ha mostrato un significativo rallentamento del declino sulla scala di valutazione integrata della malattia di Alzheimer (iADRS), una misura composita della cognizione e della funzione quotidiana, in pazienti con malattia sintomatica precoce. Tuttavia, molti end point secondari chiave non sono stati centrati, forse anche per la ridotta numerositą dello studio, pur forndendo dei segnali numerici di efficacia. 

Il farmaco sperimentale per l’Alzheimer donanemab ha raggiunto il suo endpoint primario e rispetto al placebo ha mostrato un significativo rallentamento del declino sulla scala di valutazione integrata della malattia di Alzheimer (iADRS), una misura composita della cognizione e della funzione quotidiana, in pazienti con malattia sintomatica precoce.

Tuttavia, gli end point secondari chiave non sono stati centrati, forse anche per la ridotta numerosità dello studio, pur forndendo segnali numerici di efficacia.

I risultati provengono dallo studio di fase 2 di TRAILBLAZER-ALZ, un trial di dimensioni relativamente modeste presentato alla 15a Conferenza internazionale sull'Alzheimer e le malattie di Parkinson 2021 tenutasi virtualmente dal 9 al 14 marzo 2021 e i cui dati sono stati pubblicati simultaneamente sul New England Journal of Medicine. Essi espandono i dati top-line precedentemente riportati dall’azienda che ha sviluppato il farmaco, Eli lilly.

In sintesi, l’ottimismo che si era diffuso lo scorso gennaio quando erano stati anticipati i dati top line dello studio, dopo la lettura dei dati completi si è in parte mitigato, tanto da far perdere all’azienda parte del valore conquistato inizialmente. In sostanza, per gli investitori occorrerà ancora del tempo per dare una valutazione definitiva sulle potenzialità del farmaco. Che rimane comunque una delle pochissime carte su cui puntare nel breve termine per dare un aiuto ai malati di Alzheimer.

I risultati dello studio di fase III Trailblazer-Alz2 previsti per metà del 2023 sono adesso ora ancora più importanti e Lilly si è data da fare per migliorare le possibilità di donanemab di documentare la sua efficacia migliorandone il disegno e aumentandone la numerosità (da 500 a 1500 pazienti). Ma il risultato misto della fase II significa che un esito positivo non è scontato, e l'utilizzo da parte di Lilly di un nuovo endpoint primario e l'attenzione sui livelli di Tau dei pazienti, un biomarcatore difficile da tracciare, potrebbero complicare ulteriormente il quadro.

Centrato l’end point primario
Chiamato TRAILBLAZER-ALZ, lo studio di Lilly ha arruolato persone con Alzheimer sintomatica precoce che nel loro cervello avevano le caratteristiche placche della malattia. I ricercatori hanno misurato i sintomi dei partecipanti allo studio su una scala composita (iADRS) che combina misure di cognizione, come il ricordo delle parole, e le funzioni essenziali per la vita indipendente, come la preparazione dei pasti.

In un anno e mezzo di studio, i 131 volontari che hanno ricevuto infusioni mensili del farmaco di Lilly, chiamato donanemab, sono diminuiti di 6,9 punti sulla scala di 144 punti. In confronto, le 126 persone che hanno ricevuto un placebo nello studio hanno visto i loro punteggi cadere di 10,1 punti, una differenza statisticamente significativa di 3,2 punti.

Già nove mesi (36 settimane) dopo l'inizio del trattamento, è stata osservata una differenza significativa nel declino tramite iADRS.
I partecipanti allo studio avevano un punteggio medio di 106 punti all'inizio dello studio.

Gli specialisti di Alzheimer intervistati dagli analisti di Mizuho Securities Usa si aspettavano una differenza di almeno tre punti, suggerendo che il risultato primario dello studio potrebbe essere ben accolto da medici e ricercatori. La differenza statistica è scesa al di sotto delle aspettative di alcuni analisti, tuttavia.

Espresso in termini percentuali, il trattamento sembrava rallentare il declino della malattia del 32%. "Quando si parla di rallentare [la progressione dell'Alzheimer] ... ciò che ci entusiasma è che su una sperimentazione di 18 mesi, significa che abbiamo essenzialmente spinto indietro la malattia di sei mesi", ha detto Mark Mintun, capo dell'unità di sviluppo della malattia di Alzheimer di Lilly, in un'intervista.

Inoltre, il 40% dei partecipanti trattati con donanemab ha raggiunto la negatività dell'amiloide già sei mesi dopo l'inizio del trattamento e il 68% ha raggiunto questo obiettivo entro 18 mesi. Donanemab è un anticorpo monoclonale che è stato progettato per legare una forma specifica di Aß modificato post-traslazionalmente, il piroglutammato N-terminale, e quindi produrre una rapida e completa eliminazione delle placche amiloidi.

End point secondari non raggiunti
Utilizzando una scala nota come clinical dementia rating-sum of boxes o CDR-SB, per esempio, i volontari trattati con donanemab non hanno fatto significativamente meglio di quelli sul placebo quando i partecipanti sono stati valutati alla fine dello studio a 76 settimane. C'era una differenza più grande nella scala CDR-SB tra i gruppi a 36 e 52 settimane.

CDR-SB, che testa la memoria dei pazienti e chiede ai caregiver circa i loro sintomi, è considerato una misura importante dalla Food and Drug Administration. Biogen, che sta aspettando di vedere se l'agenzia approverà il suo aducanumab, una medicina per l'Alzheimer, ha usato il CDR-SB come misura primaria nei suoi studi pivotal. Eli Lilly lo sta usando come end pont principale del suo secondo studio di fase 2 che testa donanemab, i cui risultati sono attesi nel 2023.

Oltre alla Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes (CDR-SB), per valutare i pazienti sono stati utilizzati la sottoscala cognitiva a 13 voci della Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-Cog13), l'Alzheimer's Disease Cooperative Study-Instrumental Activities of Daily Living Inventory (ADCS-iADL), e il Mini-Mental State Examination (MMSE), così come il cambiamento del carico di amiloide e tau sulla tomografia a emissione di positroni (PET).

La differenza tra il gruppo donanemab e il gruppo placebo nel cambiamento dal basale a 76 settimane era -0,36 (95% CI, -0,83 a 0,12) per il punteggio CDR-SB, -1,86 (95% CI, -3,63 a -0,09) per il punteggio ADAS-Cog13, 1,21 (95% CI, -0,77 a 3,20) per il punteggio ADCS-iADL, e 0,64 (95% CI, -0,40 a 1,67) per il punteggio MMSE.

I risultati misti negli end point secondari potrebbero indurre un certo scetticismo sul vero beneficio del farmaco, anche se Lilly ha evidenziato il rallentamento del declino coerente attraverso tutte le misure. Secondo Mintun di Lilly, TRAILBLAZER-ALZ inoltre non aveva sufficiente potenza statistica per rilevare un beneficio su ogni endpoint secondario separatamente. "Stiamo ora discutendo con gli enti regolatori quali cambiamenti sono necessari per ottimizzare l'utilità della prossima prova clinica per replicare dati", ha detto Mintun.

Profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di donanemab è risultato coerente con le osservazioni dei dati di fase 1. Nel gruppo di trattamento con donanemab, le anomalie di imaging legate all'amiloide - edema (ARIA-E) si sono verificate nel 26,7% dei partecipanti trattati, con un'incidenza complessiva del 6,1% di ARIA-E sintomatica; la maggior parte dei casi di ARIA-E si è verificata entro le prime 12 settimane dall'inizio del trattamento. Altri eventi avversi comuni nel gruppo di trattamento con donanemab includono eventi legati all'ARIA-H come microemorragie (7,6 per cento) e siderosi superficiale del sistema nervoso centrale (13,7 per cento), nausea (10,7 per cento) e reazione legata all'infusione (IRR) (7,6 per cento). Gravi IRR o ipersensibilità si sono verificati nel 2,3% dei partecipanti trattati con donanemab.

Nel braccio donanemab, il 30,5 per cento dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso e la metà di queste interruzioni erano dovute a eventi legati ad ARIA. I pazienti con interruzioni del trattamento sono stati autorizzati a continuare la sperimentazione.

Commenti degli esperti
L'autore principale Mark A. Mintun, vice presidente, Pain and Neurodegeneration Research and Clinical Development, Eli Lilly and Company; presidente, Avid Radiopharmaceuticals, e colleghi hanno notato che diverse caratteristiche del disegno del trial sono degne di considerazione, compresa la selezione del regime di dosaggio (700 mg per le prime 3 dosi, 1400 mg in seguito) che è stato fatto per facilitare la rimozione aggressiva delle placche amiloidi. Inoltre, tutti i partecipanti erano tenuti a soddisfare i criteri di screening PET flortaucipir, che "può aver ristretto la gamma di caratteristiche patologiche sottostanti e a sua volta diminuito la variazione nel declino clinico" così come ha portato all'esclusione di quelli con i più alti livelli di tau.

Le analisi esplorative prespecificate hanno mostrato che donanemab ha anche rallentato l'accumulo di tau in regioni chiave del cervello nei pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer.

"Siamo fiduciosi nei risultati dello studio TRAILBLAZER-ALZ, ha detto Daniel Skovronsky, responsabile scientifico di Lilly e presidente dei Lilly Research Laboratories. "Questo è il primo studio in fase avanzata nella malattia di Alzheimer a soddisfare il suo endpoint primario all'analisi primaria. Donanemab ha il potenziale per diventare un trattamento molto importante per la malattia di Alzheimer. Siamo stati lieti di vedere non solo il rallentamento del declino cognitivo e funzionale, ma anche la rimozione molto sostanziale delle placche amiloidi e il rallentamento della diffusione della patologia tau. La costellazione di risultati clinici e biomarcatori indica il potenziale per la modifica della malattia a lungo termine. Siamo grati ai pazienti, ai caregiver e agli investigatori che hanno partecipato a questo studio di riferimento".

"La Tau è stata più convalidata come biomarcatore predittivo per la progressione della malattia di Alzheimer, come dimostrato di nuovo in questo studio", ha detto Liana G. Apostolova,  FAAN, Indiana University (IU) Distinguished Professor e Barbara and Peer Baekgaard Professor in Alzheimer's Disease Research alla IU School of Medicine. "Un'intuizione chiave dei risultati dello studio TRAILBLAZER-ALZ è che il donanemab non solo ha ridotto significativamente la quantità di deposito di amiloide in questi pazienti, ma ha anche rallentato la progressione clinica della malattia, suggerendo che questa potrebbe essere una terapia che modifica la malattia. Crediamo che questi dati di imaging dell'amiloide e della tau pongano le basi per trattamenti di medicina di precisione basati sulla malattia di Alzheimer".

"Come clinico e ricercatore, sono particolarmente incoraggiato dal significativo abbassamento della placca e dal rallentamento del declino clinico con donanemab", ha detto Stephen P. Salloway, direttore del programma di memoria e invecchiamento e del dipartimento di neurologia al Butler Hospital e Martin M. Zucker professore di psichiatria e comportamento umano, dipartimento di neurologia, Warren Alpert Medical School della Brown University. "I risultati di donanemab sono una pietra miliare significativa e incoraggiante per le persone colpite dal morbo di Alzheimer e siamo ansiosi di continuare questa lotta".

Un meccanismo di azione unico
Come molti farmaci per l'Alzheimer in fase di sviluppo, donanemab prende di mira una proteina chiamata amiloide beta. La ricerca indica che, se piegate male, queste proteine amiloidi possono raggrupparsi e formare placche ‘appiccicose’ che portano alla neurodegenerazione.

Nonostante l'enorme quantità di tempo e di investimenti, i farmaci mirati all'amiloide hanno quasi universalmente fallito. AstraZeneca, Johnson & Johnson, Merck & Co. e Roche sono solo alcune delle grandi aziende farmaceutiche che hanno avuto grossi insuccessi nell'immissione sul mercato di questi farmaci. Anche Lilly ha registrato diverse sconfitte di alto profilo.

Eppure, con donanemab, Lilly pensa di aver trovato qualcosa di promettente. L'azienda ha dimostrato che donanemab, che in realtà punta a una forma modificata della beta amiloide, nota come N3pG, è in grado di eliminare rapidamente le placche amiloidi.

Informazioni sullo studio TRAILBLAZER-ALZ
TRAILBLAZER-ALZ (NCT03367403) è uno studio di fase 2 randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco e multicentrico condotto per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di donanemab in pazienti con malattia di Alzheimer sintomatica precoce.

Lo studio ha arruolato 272 pazienti che sono stati selezionati sulla base di valutazioni cognitive in combinazione con l'imaging della placca amiloide e la stadiazione della tau mediante imaging PET. L'endpoint primario dello studio è il cambiamento dal basale fino a 76 settimane nell'Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale (iADRS), uno strumento composito che combina l'Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale (ADAS-Cog13) e l'Alzheimer's Disease Cooperative Study - instrumental Activities of Daily Living (ADCS-iADL) per la funzione.

Gli endpoint secondari chiave includono i cambiamenti tra il basale e le 76 settimane nei punteggi dell'Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog13), ADCS-iADL, MMSE e Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes (CDR-SB). Altri endpoint secondari dei biomarcatori includono i cambiamenti dal basale alla settimana 76 nel deposito di amiloide del cervello e nel deposito di tau del cervello e nella risonanza magnetica volumetrica.
La sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di donanemab sono anche in corso di valutazione nello studio di fase 2 TRAILBLAZER-ALZ 2 (NCT04437511), randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco e multicentrico.

Mintun M, Lo AC, et. al. (2021). Donanemab in Early Alzheimer's Disease. New England Journal of Medicine leggi


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