Due studi di fase II appena presentati alla Alzheimer Association International Conference (AAIC) di Copenaghen, in Danimarca, sembrano dare un filo di speranza riguardo l’efficacia di crenuzumab,  un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina beta amiloide sviluppato congiuntamente dalla società svizzera AC Imnmune e da Roche.

I dati non sono conclusivi e adesso toccherà a Roche valutare se andare o meno in fase III, quella decisiva e anche la più costosa.

Lo studio più grande, di proof of concept, noto come ABBY, ha mostrato differenze rispetto al placebo e a favore crenezumab nel tasso di declino cognitivo, specialmente nei pazienti con malattia di grado più lieve.

Effetti simili, che sembrano favorire crenezumab nei pazienti più lievi, sono stati osservati in BLAZE, uno studio più piccolo condotto sui biomarker della malattia.

Anche se il farmaco  non ha raggiunto la significatività statistica, i cambiamenti in entrambi gli studi sono stati coerenti nel tempo, fornendo evidenza di un effetto benefico di crenezumab nelle persone con Alzheimer lieve.

I risultati clinici ad oggi per crenezumab suggeriscono un profilo beneficio rischio favorevole, con effetti positivi su entrambi gli endpoint cognitive e funzionali globali, in particolare nei pazienti con malattia di Alzheimer lieve, e una incidenza minima di amiloide correlati anomalie di imaging.

Il Prof. Andrea Pfeifer, CEO di AC Immune ha detto:. "Questi dati su crenezumab sono molto promettenti e mostrano questo anticorpo è una delle migliori terapie performanti testati finora in Fase II per la malattia di Alzheimer La combinazione unica del suo profilo di sicurezza e provata meccanismo di azione potrebbe potenzialmente consentire crenezumab da dare ai pazienti a dosi efficaci senza gli effetti collaterali che hanno ostacolato altre terapie. "

Martin Velasco, presidente del consiglio ha aggiunto: "Siamo ansiosi di lavorare con i nostri partner Genentech per sviluppare ulteriormente crenezumab come terapia potenziale di svolta nella malattia di Alzheimer."

Il farmaco viene anche testato in un trial supportato dal Governo Usa  in 300 partecipanti provenienti dalla Colombia che presentano una mutazione autosomica dominante del gene della presenilina-1 (PSEN1). Si tratta di una rara alterazione genetica che predispone allo sviluppo dei primi sintomi dell’Alzheimer intorno ai 45 anni e che porta alla demenza completa intorno ai 51 anni. Il trial avrà una durata di 5 anni ma i primi risultati si dovrebbero avere già nel giro di 2 anni.

L'ipotesi amiloide, secondo la quale l’accumulo delle placche di proteina beta-amiloide è responsabile della degenerazione neuronale e del progressivo declino delle funzioni cognitive che contraddistinguono l’Alzheimer, è stata per lungo tempo la teoria dominante sulla patogenesi della malattia. Negli ultimi anni, tuttavia, sono sorti dubbi sulla sua validità dopo che diversi farmaci sperimentati diretti contro l’accumulo delle placche (bapinezumab e solanezumab, solo per citare i più recenti) non hanno mostrato di rallentare la progressione della malattia.

Studio ABBY
Nello studio ABBY (431 pazienti con AD da lieve a moderata) il punteggio della Mini-Mental State Examination MMSE era di 18-26 punti con 68 settimane di trattamento), il declino delle capacità cognitive è stata valutata dalla Alzheimer Disease Assessment Scale cognitive subscale (ADASCog-12) e il funzionamento globale è stato misurato mediante la Clinical Dementia Rating, Sum of Boxes (CDR-SOB) scala.

I tassi di declino di ADASCog-12 durante il periodo di trattamento in doppio cieco di 18 mesi erano più bassi in tutti i punti temporali in persone trattate con crenezumab per via endovenosa rispetto al placebo nel gruppo globale. Anche se le differenze non hanno raggiunto la significatività statistica nel gruppo in generale c'è stata una tendenza a rallentare il declino cognitivo in sottogruppi con malattia di grado lieve, rispetto al placebo.

In un'analisi esplorativa, le persone con malattia più lieve (MMSE 22-26 punti) hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del 35,4 per cento del declino cognitivo (p = 0,036) e una riduzione del 19,6 per cento nel declino funzionale globale (p = 0,42); (p-value per le analisi esplorative non sono stati adeguati per la molteplicità). Nessun effetto consistenti è stato osservato dopo somministrazione sottocutanea di crenezumab, ad una dose corrispondente a circa la metà del regime IV.

Studio BLAZE
Nello studio BLAZE (91 pazienti con ad da lieve a moderata) il punteggio del Mini-Mental State Examination MMSE di 18-26 punti con 68 settimane di trattamento), che hanno arruolato persone con un biomarcatore amiloide, il trattamento con crenezumab IV era anche associato a una tendenza verso rallentare il declino cognitivo nei pazienti con malattia lieve (come misurato da ADASCog-12), anche se questo non era l'endpoint primario dello studio.
In un'analisi esplorativa di un gruppo di pazienti con Alzheimer lieve (MMSE 20 -26) trattati con la crenezumab IV a dose elevata, c'è stata una riduzione del 52 per cento in declino cognitivo (p = 0,29) e una riduzione del 41,5 per cento in declino funzionale (p = 0,44) l'endpoint primario è stato un cambiamento nel cervello di carico amiloide e dei risultati biomarcatore dal ABBY e gli studi BLAZE saranno presentati in una prossima riunione medica.

Crenezumab (denominazioni RG7412, MABT5102A)
Crenezumab è un anticorpo anti-Abeta amiloide, è stato scoperto e umanizzato da AC Immune attraverso la sua tecnologia proprietaria SupraAntigenTM ed è stato sviluppato presso Genentech in virtù di un accordo di licenza esclusiva con AC Immune. Crenezumab lega a molteplici forme di Abeta. L'isotipo IgG4 suggerisce un profilo di sicurezza favorevole consentendo la microglia per cancellare Abeta dal cervello senza produrre una risposta infiammatoria, permettendo quindi crenezumab da dosare più alto di altri anticorpi anti-amiloide, garantendo e mantenendo un buon profilo di sicurezza.

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