Neurologia e Psichiatria

Alzheimer, vaccino anti-Tau suscita risposta immunitaria. Declino cognitivo rallentato in pazienti con anche patologia amiloidea

Un vaccino peptidico attivo progettato per colpire la proteina Tau patologica si è dimostrato sicuro e ha suscitato risposte immunitarie nelle persone con lieve malattia di Alzheimer (AD), anche se non ha mostrato effetti sul declino cognitivo nella popolazione complessiva dello studio ADAMANT controllato con placebo di fase II, i cui risultati sono stati pubblicati su "Nature Aging".

Un vaccino peptidico attivo progettato per colpire la proteina Tau patologica si è dimostrato sicuro e ha suscitato risposte immunitarie nelle persone con lieve malattia di Alzheimer (AD), anche se non ha mostrato effetti sul declino cognitivo nella popolazione complessiva dello studio ADAMANT controllato con placebo di fase II, i cui risultati sono stati pubblicati su “Nature Aging”.

Analisi esplorative hanno suggerito che il vaccino, AADvac1, abbia anche rallentato l'accumulo di neurofilamento leggero plasmatico (NfL), un marcatore di neurodegenerazione, scrivono gli autori, guidati da Petr Novak, ricercatore clinico senior presso Axon Neuroscience a Bratislava (Slovacchia).

L'NfL nel plasma è aumentato del 28% (4,93 pg/mL) nel gruppo placebo nel corso ei 2 anni dello studio, ma solo del 13% (2,09 pg/mL) nel gruppo AADvac1 (differenza media aggiustata -2,79 pg/mL; IC al 95% da -4,65 a -0,93; P=0,0035).

Seppure AADvac1 non abbia mostrato nel complesso alcun beneficio cognitivo rispetto al placebo, analisi post hoc hanno suggerito che potrebbe rallentare il declino in alcuni pazienti affetti da AD. Gli effetti più pronunciati sugli esiti clinici e funzionali sono stati osservati in un sottogruppo di pazienti che erano molto probabilmente positivi per la patologia sia amiloidea sia Tau.

«A nostra conoscenza, è la prima volta che un'immunoterapia mirata alla Tau mostra chiare prove di impatto sul processo neurodegenerativo e una forte indicazione dell'effetto clinico nei pazienti con un profilo biomarcatore confermato di AD» sostengono Novak e colleghi.

Obiettivi primari e secondari dello studio ADAMANT
Lo studio ADAMANT della durata di 24 mesi e in doppio cieco ha randomizzato 196 pazienti, 117 a AADvac1 e 79 a placebo, in otto Paesi europei dal giugno 2016 al maggio 2017. Quasi il 17% dei partecipanti si è ritirato, lasciando 100 nel gruppo vaccinale e 63 nel gruppo placebo alla fine dello studio. L'ultima visita per la sicurezza è stata nel giugno 2019.

L'obiettivo primario dello studio era valutare la sicurezza e la tollerabilità del vaccino. Gli obiettivi secondari erano valutare l'immunogenicità e l'efficacia di AADvac1 nel rallentare il declino cognitivo e funzionale.

Lo studio ha arruolato persone che avevano una diagnosi di probabile Alzheimer basata su criteri del National Institute on Aging/Alzheimer's Association, un punteggio al Mini Mental State (MMSE) da 20 a 26 e atrofia del lobo temporale mediale alla risonanza magnetica (RM) o livelli biomarcatori nel fluido cerebrospinale di amiloide e Tau che fossero compatibili con l’AD. I partecipanti avevano un'età media di 71 anni e il 55% era di sesso femminile. Tutti i partecipanti erano caucasici.

Sei iniezioni sottocutanee al mese con elevata risposta anticorpale
Sono state somministrate 11 dosi di AADvac1 da 40 μg l’una: sei iniezioni sottocutanee al mese, seguite da 5 dosi di richiamo trimestralmente. Il vaccino ha portato ad alti livelli di anticorpi; i tassi di risposta sono stati del 96,5% alla fine delle prime sei dosi e del 98,3% complessivamente.

Seri eventi avversi si sono verificati nel 17,1% dei partecipanti trattati con AADvac1 e nel 24,1% dei pazienti del gruppo placebo. Eventi avversi sono stati osservati nell'84,6% dei partecipanti trattati con vaccino e nell'81,0% di quelli trattati con placebo. I pazienti trattati con vaccino hanno avuto più reazioni in sede di iniezione.

Tra i pazienti trattati con AADvac1 in 6 hanno presentato stato confusionale, per lo più transitorio. «Poiché questa condizione si verifica normalmente nei pazienti con AD, è necessario uno studio più ampio per valutare se si tratta di una reazione avversa o di un'osservazione casuale; attualmente costituisce un potenziale rischio di importanza moderata» scrivono Novak e coautori.

Valutazione degli esiti intellettivi mediante scala CDR-SB
Per l'intero campione dello studio, la differenza aggiustata del punto medio sulla scala Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) è stata di -0,36 (IC al 95% da -1,31 a 0,59), con una differenza aggiustata di punteggio z medio alla batteria cognitiva personalizzata di 0,0008 (IC al 95% da -0,17 a 0,17).

In un sottogruppo di 109 partecipanti che molto probabilmente avevano AD, quelli trattati con AADvac1 hanno avuto un declino cognitivo più lento del 27% misurato dal CDR-SB (P=0,048) rispetto al placebo e un declino funzionale più lento del 30% misurato dall'ADCS-MCI-ADL, una scala che misura le attività di vita quotidiana nelle persone con lieve deficit cognitivo (P=0,039).

Questo sottogruppo è stato identificato utilizzando un classificatore multimodale che combinava RM strutturale, dati demografici e dati clinici per identificare i partecipanti molto probabilmente positivi alla patologia amiloidea e Tau.

Previsto uno studio di fase IIb per confermare i risultati
I ricercatori osservano che le analisi post hoc hanno importanti limitazioni: non sono state pre-specificate nel protocollo di studio e non corrette per i test di molteplicità. «Questi risultati devono quindi essere interpretati con cautela e richiederanno conferma nel futuro sviluppo clinico» scrive il team.

Gli studiosi hanno in programma di eseguire uno studio di fase IIb in pazienti con evidenza di biomarcatore di patologia tau e amiloide per confermare i risultati in un campione più grande e ben definito, fanno sapere. Idealmente, inizierebbero lo studio verso la fine di quest'anno o l'inizio del prossimo anno.

Dato che aducanumab [anticorpo monoclonale che si lega selettivamente a forme aggregate di beta-amiloide, NdR] è stato approvato dalla FDA sulla base di un esito di un biomarcatore surrogato utilizzando il percorso di approvazione accelerato, se questo studio fosse positivo, potremmo esplorare le possibilità di un analogo percorso, aggiungono Novak e colleghi.

Novak, P., Kovacech, B., Katina, S. et al. ADAMANT: a placebo-controlled randomized phase 2 study of AADvac1, an active immunotherapy against pathological tau in Alzheimer’s disease. Nat Aging 2021. 1:521–534. doi: 10.1038/s43587-021-00070-2
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