Elevati livelli cerebrali di beta-amiloide (A-beta) sono associati a frazioni di colesterolo in modo analogo a quanto riscontrato nella malattia coronarica. Lo rivela uno studio apparso online su JAMA Neurology, secondo cui tale evidenza suggerisce un importante ruolo svolto dal colesterolo nella processazione della A-beta e, al tempo stesso, la possibilità che la modificazione dei livelli sierici del colesterolo possa ritardare la cascata patologica della malattia di Alzheimer (AD).

Lo studio è stato condotto in alcune sedi universitarie mediche californiane, sotto la direzione di Bruce Reed, della University of California, a Davis. È stata effettuata un’analisi trasversale delle potenziali associazioni tra alcuni fattori valutati contemporaneamente: colesterolemia totale (CT), colesterolemia HDL (HDL-C), colesterolemia LDL (HDL-C) e A-beta cerebrale, misurata mediante tomografia a emissione di positroni (PET) usando come tracciante il Composto B di Pittsburgh (PIB) radiomarcato con carbonio 11 (C11).

Il gruppo di ricercatori ha arruolato 74 persone (età media: 78 anni) attraverso un coinvolgimento diretto di cliniche specializzate per l’ictus e strutture comunitarie per anziani seguendo un protocollo volto a ottenere una coorte particolarmente ricca di soggetti con patologie cerebrovascolari e ad alto rischio vascolare. Sul totale degli individui coinvolti, 3 avevano una demenza di grado lieve. Tutti gli altri erano clinicamente normali (n=339 o mostravano una lieve riduzione delle funzioni cognitive (n=38).

La A-beta è stata quantificata utilizzando l’indice PIB globale, che consente di derivare una media delle aree corticali soggette ad amiloidosi. «Modelli statistici che hanno controllato i dati per l’età e l’allele epsilon 4 dell’apolipoproteina E (APOE)» affermano Reed e colleghi «hanno rivelato l’esistenza di associazioni indipendenti tra i livelli di LDL-C, HDL-C e l’indice PIB. Sia valori più elevati di LDL-C che livelli inferiori di HDL-C sono risultati associati con un indice PIB maggiore». Non sono state però riscontrate associazioni tra i livelli di colesterolemia totale e l’indice PIB, e tra quest’ultimo e l’impiego di statine. In particolare, il controllo dei risultati per il trattamento della colesterolemia nei modelli statistici non ha modificato i riscontri di base.

L’APOE – ricordano gli autori – è la principale molecola trasportatrice di colesterolo nel cervello, e le sue isoforme modulano in modo differenziato i livelli di colesterolo nel cervello. In particolare l’allele epsilon 4 dell’APOE, forte fattore genetico di rischio per AD, risulta associato a una più precoce ed elevata deposizione di A-beta. Il colesterolo, a sua volta, è una molecola vitale per la struttura e la funzione dei neuroni.

«I risultati di questo studio, ottenuti su umani viventi» sostengono gli autori «sono coerenti con quanto riportato in precedenti evidenze autoptiche, riscontri epidemiologici, sperimentazioni in vitro e su animale». Per Reed e colleghi «questi dati fanno ritenere che la comprensione dei meccanismi attraverso i quali i lipidi sierici modulano la A-beta possa offrire nuovi approcci alle possibilità di rallentare la sua deposizione e, quindi, ridurre l’incidenza di AD».

«Più elevati livelli di LDL-C a digiuno e inferiori livelli di HDL-C sono risultati entrambi associati a un maggiore livello di amiloide nel cervello, indipendentemente dal genotipo APOE» precisano gli autori. «A nostro avviso» aggiungono «questa è la prima evidenza sperimentale sull’uomo di un rapporto diretto tra le frazioni di colesterolo nel sangue e la deposizione di amiloide nel cervello».

«L’A-beta è un peptide che deriva da un doppio clivaggio della proteina precursore dell’amiloide (APP), macromolecola transmembrana, operato dalla beta-secretasi 1 nello spazio extracellulare e dalla secretasi-gamma all’interno del dominio transmembrana» ricordano. «Pertanto le caratteristiche del doppio strato lipidico cellulare possono influenzare il transito di sostanze e la proteolisi».

«Si deve tenere conto anche del fatto» proseguono «che essenzialmente tutto il colesterolo del sistema nervoso centrale è sintetizzato a livello locale e vi sono minimi scambi di particelle HDL-C (e pressoché nessuno scambio di LDL-C) attraverso la barriera ematoencefalica (BEE) intatta». In tal senso, spiegano, «gli oxisteroli, che invece oltrepassano in modo efficiente la BEE, hanno suscitato di recente notevole attenzione come potenziale tramite tra colesterolo sierico, metabolismo alterato del colesterolo nel cervello e A-beta».

Inoltre, si sottolinea ancora, la degradazione della A-beta è meno efficiente in un ambiente con elevati livelli di colesterolemia. «L’efflusso del colesterolo dal cervello e dalla microglia è conseguito tramite meccanismi dipendenti dall’APOE che coinvolgono le particelle HDL-C. Può essere dunque che la funzione delle HDL-C associate con le apolipoproteine o altri fattori che incidono sull’efflusso del colesterolo siano rilevanti». Un’altra possibilità in gioco, secondo i ricercatori, consiste nel danno causato dall’iperlipidemia sistemica a livello della BEE mediante meccanismi infiammatori o di altro tipo, con conseguente dispersione nel siero di colesterolo, citochine infiammatorie e altri fattori amiloidogenici.

In conclusione, gli autori ribadiscono l’evidenza più significativa dello studio. «In questa piccola coorte ad alto rischio vascolare, i livelli di HDL-C e LDL-C hanno un pattern di associazione con i livelli di A-beta uguale a quello che hanno con la malattia coronarica».

Arturo Zenorini

Reed B, Villeneuve S, Mack W, et al. Associations Between Serum Cholesterol Levels and Cerebral Amyloidosis. JAMA Neurol, 2013 Dec 30. [Epub ahead of print]
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