Amiloidosi da transtiretina: cosa cambierą con l'arrivo di patisiran? La parola all'esperta

Pochi giorni fa č stato approvato a livello europeo patisiran, un farmaco basato su una tecnologia rivoluzionaria, chiamata RNA interference, che agisce sulle molecole di RNA degradandole in modo selettivo e bloccando quindi la sintesi di specifiche proteine quando sono difettose. Il farmaco č stato approvato per la cura di una patologia rara e devastante, che prende il nome di amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina (amiloidosi hATTR) e ha indicazione nei pazienti adulti con polineuropatia allo stadio 1 o 2.

Pochi giorni fa è stato approvato a livello europeo patisiran, un farmaco basato su una tecnologia rivoluzionaria, chiamata RNA interference, che agisce sulle molecole di RNA degradandole in modo selettivo e bloccando quindi la sintesi di specifiche proteine quando sono difettose. Il farmaco è stato approvato per la cura di una patologia rara e devastante, che prende il nome di amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina (amiloidosi hATTR) e ha indicazione nei pazienti adulti con polineuropatia allo stadio 1 o 2.

Qual è il significato di questa approvazione, che cosa cambierà per i pazienti e che prospettive apre l’arrivo di questo farmaco? Lo abbiamo chiesto alla Dott.ssa Laura Obici che lavora preso il Centro per lo Studio e la cura delle Amiloidosi Sistemiche della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia.


Perché l’approvazione a livello europeo di patisiran è una notizia importante?
E’ una notizia importante perché finalmente abbiamo a disposizione a livello europeo un trattamento che ha documentato, in una malattia rapidamente progressiva come la neuropatia da transtiretina, un arresto significativo della progressione e anche iniziali segni di miglioramento.

Questo è un dato estremamente importante perché fino ad oggi nessuna delle terapie disponibili, incluso anche il trapianto di fegato,  ha mostrato la completa stabilizzazione del danno neurologico e, ancora più significativamente, anche il suo possibile miglioramento.

Il farmaco è quindi il primo trattamento ad avere queste caratteristiche e, inoltre, ha dimostrato questo tipo di efficacia non solo nella neuropatia allo stadio iniziale ma anche nelle forme più avanzate di stadio II, ovvero quando il paziente ha necessità di un sostegno per la deambulazione.

L’approvazione di patisiran a livello europeo consente in tempi ragionevolmente brevi l’accesso a un farmaco che si è dimostrato superiore a tutte le terapie disponibili per questa malattia, anche se non ci sono ancora dati di confronto diretto con gli altri trattamenti disponibili.

L’approvazione rappresenta quindi un momento di passaggio chiave per poter arrivare poi all’accesso al farmaco nella pratica quotidiana.

Cosa cambia in concreto per i pazienti e che prospettive si aprono?
I pazienti avranno la possibilità di accedere al trattamento quando il medico riterrà che per lo stadio della loro neuropatia, per l’assenza di eventuali controindicazioni e per l’insufficiente risposta alle terapia già in corso, ci siano le condizioni per iniziare il trattamento con patisiran.

Il farmaco verrà quindi somministrato al paziente presso l’ospedale a lui più vicino, in quanto non è necessario rivolgersi a un centro di riferimento lontano dal malato. Questo dovrebbe consentire un accesso abbastanza agevole negli ospedali dedicati a fornire questo tipo di trattamenti. Ci aspettiamo che concretamente la nuova terapia possa stabilizzare il danno neurologico e prevenire la progressione di quello cardiaco, migliorando la qualità di vita dei pazienti e dei loro familiari. La prospettiva di una terapia più efficace trasmette speranza e consente uno sguardo meno cupo sul futuro.

Come viene somministrato il farmaco?
Patisiran viene somministrato attraverso un’infusione lenta della durata di circa 70-80 minuti ogni tre settimane. Questa infusione è preceduta da una premedicazione che serve a evitare reazioni correlate all’infusione. Al di fuori di queste possibili reazioni, che comunque sono state modeste nel corso dello studio clinico che ha portato alla registrazione, non vi sono altri effetti collaterali attesi associati al trattamento.

Come si curano attualmente i pazienti con amiloidosi da transtiretina e neuropatia?
Questi pazienti hanno ora indicazione al trattamento con tafamidis, un farmaco che agisce con un meccanismo distinto rispetto a patisiran. Mentre quest’ultimo agisce inibendo la sintesi della proteina amiloidogenica da parte del fegato, tafamidis stabilizza la proteina già secreta e circolante nel plasma e ne previene il misfolding e la deposizione. I pazienti con amiloidosi da transtiretina e una neuropatia di stadio 1, in cui è preservata la capacità di deambulare autonomamente, hanno indicazione al tafamidis.

Un altro aspetto importante dell’approvazione di patisiran è che il trattamento è esteso anche ai pazienti con neuropatia di stadio 2 che corrisponde a un danno più severo in cui vi è necessità di un supporto per la deambulazione. I dati dello studio registrativo indicano infatti che  patisiran ha efficacia anche in uno stadio più avanzato della malattia.

Perché è importante agire sull’RNA?
Questo meccanismo d’azione è molto importante perché noi sappiamo che il processo di amiloidogenesi può essere bloccato potenzialmente in diversi stadi ma la soppressione, l’eradicazione, la riduzione della concentrazione del precursore, ad oggi, considerando anche quanto abbiamo appreso in altre forme di amiloidosi sistemica, è ragionevolmente l’approccio più efficace. Inibire la sintesi della proteina vuol dire evitare il suo ingresso in circolo.

Questo meccanismo di inibizione mediante RNA interference ha una buona emivita all’interno della cellula epatica. Questo consente somministrazioni non ravvicinate e una lunga durata d’azione. Il meccanismo con cui agisce il farmaco si è dimostrato molto utile perché riduce la produzione della proteina di oltre l’80%. Quindi la concentrazione residua circolante della proteina è molto bassa e verosimilmente questa riduzione è alla base del beneficio clinico.

Quali sono i benefici del trattamento con patisiran?
Nello studio registrativo di fase III APOLLO è stata valutata la progressione della neuropatia periferica e la progressione della neuropatia autonomica attraverso diverse scale neurologiche ed esami strumentali.

Dopo 18 mesi, il trattamento con patisiran ha determinato un miglioramento della neuropatia, della qualità di vita e di tutti gli altri endpoint di efficacia, tra cui la capacità di svolgere le comuni attività quotidiane, la deambulazione, lo stato nutrizionale e le manifestazioni gastrointestinali. Inoltre il farmaco ha mostrato la stessa incidenza di eventi avversi rispetto al placebo.

I pazienti nel gruppo di controllo, quindi quelli trattati con placebo, hanno mostrato come atteso, una progressione costante e rapida della malattia.
Questo divario significativo tra i pazienti trattati e non trattati riflette il beneficio del farmaco nel bloccare l’evoluzione della malattia e nell’iniziare a favorirne anche la possibile regressione. E’ chiaro che questo dato deve essere adeguatamente contestualizzato, specificando che si tratta di un miglioramento per ora iniziale, ma trattandosi di uno studio di soli 18 mesi  la straordinarietà dei risultati è stata sufficiente per garantire l’approvazione del trattamento.

Che cosa vuol dire avere la neuropatia da amiloidosi da transtiretina?
Chi ha un’alterazione nel gene della transtiretina produce almeno il 50% di questa proteina in una forma alterata, che ha la capacità di depositarsi nei tessuti, soprattutto a livello dei nervi periferici, provocando un danno alle cellule nervose.

Questo danno si manifesta con la perdita di sensibilità a livello delle estremità degli arti, dolore, instabilità nel camminare, perdita di forza, difficoltà nei movimenti fini delle mani e con il tempo anche difficoltà a tenere in mano gli oggetti. E' un danno progressivo che colpisce anche il sistema nervoso autonomo che è quello che governa le funzioni involontarie, e che se danneggiato può provocare cambiamenti bruschi di pressione, disturbi intestinali, difficoltà a evacuare e nel tempo anche diarrea incoercibile.