Neurologia e Psichiatria

Amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina con polineuropatia: i dati dello studio di fase 3 HELIOS-A dimostrano l'efficacia di vutrisiran

Vutrisiran ha dimostrato la sua efficacia nei confronti della amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina (hATTR) con polineuropatia nello studio di fase 3 Helios-A, raggiungendo gli endpoint primari e secondari, con miglioramenti statisticamente significativi nella neuropatia, nella qualitą della vita (QoL) e nella velocitą di deambulazione rispetto al placebo. Vutrisiran ha anche soddisfatto gli endpoint esplorativi chiave, comprese le misurazioni dello stato nutrizionale, della disabilitą complessiva e del biomarcatore cardiaco (NT-proBNP), rispetto al placebo, dimostrando un profilo di sicurezza e una tollerabilitą incoraggiante. Sulla base di questi dati positivi, Alnylam ha presentato una New Drug Application (NDA) con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense per l'approvazione di vutrisiran per il trattamento della amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina (TTR) (hATTR).

Vutrisiran ha dimostrato la sua efficacia nei confronti della amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina (hATTR) con polineuropatia nello studio di fase 3 Helios-A, raggiungendo gli endpoint primari e secondari, con miglioramenti statisticamente significativi nella neuropatia, nella qualità della vita (QoL) e nella velocità di deambulazione rispetto al placebo. Vutrisiran ha anche soddisfatto gli endpoint esplorativi chiave, comprese le misurazioni dello stato nutrizionale, della disabilità complessiva e del biomarcatore cardiaco (NT-proBNP), rispetto al placebo, dimostrando un profilo di sicurezza e una tollerabilità incoraggiante.

Lo ha appena annunciato Alnylam Pharmaceuticals, l'azienda che ha allo studio il farmaco, basato sulla tecnologia della RNA interference di cui è leader mondiale.

Sulla base di questi dati positivi, Alnylam ha presentato una New Drug Application (NDA) con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense per l'approvazione di vutrisiran per il trattamento della amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina (TTR) (hATTR). Il farmaco è disponibile per viene sottocutanea e viene somministrato ogni 3 mesi.

“I risultati dello studio HELIOS-A dimostrano che vutrisiran migliora la neuropatia, la qualità della vita e la velocità dell'andatura già dopo nove mesi rispetto al braccio placebo esterno di APOLLO nei pazienti con amiloidosi hATTR con polineuropatia, con un profilo di sicurezza e una tollerabilità incoraggianti. La regressione delle manifestazioni di polineuropatia dimostrata nei pazienti trattati con vutrisiran nello studio, l'incoraggiante profilo di sicurezza e la totalità dei dati dello studio, rafforzano la nostra convinzione nella possibilità terapeutiche della terapia con meccanismo di RNA interference, come stabilito per la prima volta con patisiran” ha affermato Akshay Vaishnaw, presidente della R&S di Alnylam.

“Avendo completato il deposito dell’autorizzazione del nuovo farmaco, non vediamo l'ora rendere disponibile vutrisiran ai pazienti questa nuova opzione di trattamento per la polineuropatia dell'amiloidosi hATTR che ha bisogno di una somministrazione sottocutanea a cadenza trimestrale."

Lo studio Helios-A
Dopo nove mesi, vutrisiran ha raggiunto l'endpoint primario dello studio, un miglioramento rispetto al basale nel Neuropathy Impairment Score modificato (mNIS + 7) rispetto ai dati storici del braccio placebo dello studio di Fase III APOLLO condotto con patisiran (-2,24 punti per vutrisiran rispetto a +14,76 punti per il braccio placebo esterno).

Vutrisiran ha anche raggiunto tutti gli endpoint secondari, dimostrando il miglioramento della qualità della vita (diminuzione-miglioramento- di 3,3 punti dal basale a 9 mesi rispetto a un aumento medio di 12,9 punti riportato per il gruppo placebo esterno) come valutato dallo strumento Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy (Norfolk QoL-DN) e il miglioramento della velocità di deambulazione come valutato dal test del cammino dei 10 metri (10-MWT), entrambi rispetto al gruppo placebo esterno.

Vutrisiran ha ottenuto una riduzione rapida e sostenuta dei livelli sierici di TTR con una riduzione media dell'83% della TTR sierica allo stato stazionario rispetto al basale. Sono stati osservati risultati coerenti nella riduzione del livello sierico di TTR tra i bracci vutrisiran e patisiran di HELIOS-A, in linea con l'ipotesi terapeutica.
Nella sottopopolazione di pazienti con preesistente amiloidosi cardiaca è stato osservato un miglioramento dell'endpoint cardiaco esplorativo, valutato con il dosaggio del NT-proBNP come misura dello stress cardiaco.

Vutrisiran ha anche dimostrato un profilo di sicurezza incoraggiante senza interruzioni della terapia o decessi correlati al farmaco. Si sono verificati due decessi nel braccio in trattamento con vutrisiran, ma in nessuno dei due casi è stata trovata una correlazione con il farmaco. I due eventi avversi gravi osservati riportano un caso di dislipidemia e uno di infezione delle vie urinarie.

"I risultati dello studio di Fase 3 Helios-A sottolineano il potenziale di vutrisiran come una nuova opzione terapeutica, somministrabile per via sottocutanea una volta ogni tre mesi, con conseguente semplificazione del trattamento per i pazienti con amiloidosi hATTR con polineuropatia ", ha affermato David Adams, Dipartimento di Neurologia, Ospedale Bicetre, Ospedali universitari Greater Paris, AP-HP, Università Paris Saclay e Principal Investigator per lo studio Helios-A. "I dati sono incoraggianti per la comunità di pazienti con amiloidosi che soffre di questa malattia devastante mentre continuiamo a osservare progressi entusiasmanti dalla ricerca in corso, incentrata sul soddisfare le esigenze di questo gruppo eterogeneo di pazienti".

Il disegno dello studio Helios-A
Helios-A è uno studio internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto per valutare l'efficacia e la sicurezza di vutrisiran. Lo studio ha arruolato 164 pazienti con amiloidosi hATTR con polineuropatia in 57 siti in 22 paesi. I pazienti sono stati randomizzati 3: 1 a ricevere 25 mg di vutrisiran (N = 122) tramite iniezione sottocutanea una volta ogni tre mesi o 0,3 mg/kg di patisiran (N = 42) tramite infusione endovenosa ogni tre settimane per 18 mesi. L'endpoint primario è la variazione rispetto al basale del punteggio mNIS + 7 a 9 mesi, rispetto a un gruppo placebo esterno, quello dello studio Apollo, in cui patisaran veniva confrontato con placebo.

Gli endpoint secondari a 9 mesi sono la variazione rispetto al basale nel punteggio Norfolk QoL-DN e il test del cammino dei 10 metri. Le modifiche di NT-proBNP rispetto al basale sono state valutate come endpoint esplorativo a 9 mesi. I risultati di efficacia di vutrisiran in Helios-A sono confrontati con il gruppo placebo dello studio Apollo di fase 3, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di patisiran in una popolazione di pazienti simile a quella studiata in Helios-A.

Ulteriori endpoint secondari a 18 mesi saranno valutati nello studio HELIOS-A, inclusa la variazione rispetto al basale in mNIS + 7, Norfolk QoL-DN, 10-MWT, indice di massa corporea modificato (mBMI), scala di disabilità globale costruita da Rasch (R -ODS) e livelli sierici di transtiretina (TTR). Saranno valutati ulteriori dati esplorativi sull'endpoint cardiaco al punto temporale di 18 mesi, tra cui NT-proBNP, misure ecocardiografiche e valutazioni dell'amiloide cardiaca con imaging scintigrafico con tecnezio. Dopo il periodo di studio di 18 mesi, tutti i pazienti potranno ricevere vutrisiran per ulteriori 18 mesi come parte di uno studio di estensione in aperto.


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