Amisulpride, prove di efficacia nella "psicosi simile alla schizofrenia a insorgenza molto tardiva" (VLOSLP)

L'antipsicotico atipico amisulpride sembra efficace nel ridurre i sintomi della psicosi in pazienti con psicosi simile alla schizofrenia a insorgenza molto tardiva (VLOSLP). Lo suggerisce una nuova ricerca pubblicata online su "Lancet Psychiatry".

L'antipsicotico atipico amisulpride sembra efficace nel ridurre i sintomi della psicosi in pazienti con psicosi simile alla schizofrenia a insorgenza molto tardiva (VLOSLP). Lo suggerisce una nuova ricerca pubblicata online su “Lancet Psychiatry”.

I ricercatori hanno confrontato amisulpride al placebo in pazienti che hanno sviluppato sintomi psicotici simili alla schizofrenia a un’età pari o superiore a 60 anni. I partecipanti sono stati randomizzati ad assumere amisulpride in modo continuativo o a iniziare con il placebo e passare a amisulpride oppure ancora a iniziare con amisulpride e quindi passare al placebo.

I pazienti che hanno assunto amisulpride hanno mostrato il miglioramento maggiore, nonostante la compliance subottimale. Coloro che hanno iniziato con amisulpride e poi sono passati al placebo hanno mostrato un deterioramento dopo lo switch.

«Abbiamo scoperto che il trattamento antipsicotico a basso dosaggio è efficace e ben tollerato in questo gruppo di pazienti» affermano gli autori dello studio, coordinati da Robert Howard, docente di psichiatria dell’età avanzata all’University College di Londra (UK). «I medici tendono a non offrire trattamenti a causa dell'incertezza riguardo a benefici e rischi, e questo studio mostra evidenti benefici».

Perché è nato lo studio ATLAS?
Il  VLOSLP è una «variante della psicosi funzionale non affettiva senza demenza» scrivono gli autori. I benefici e i rischi degli antipsicotici atipici non sono stati adeguatamente valutati in questa popolazione, rilevano, anche se sono frequentemente usati per trattare questa condizione.

Lo studio è stato motivato dalla mancanza di una base di prove per guidare i medici che si occupano di questi pazienti, sostengono i ricercatori secondo i quali «al momento i medici devono fare estrapolazioni dagli studi su giovani con schizofrenia o persone con malattia di Alzheimer (AD) che hanno psicosi».

Per studiare il ruolo di un antipsicotico nel trattamento di questa popolazione, Howard e collaboratori hanno progettato lo studio ATLAS (Antipsychotic Treatment of Very Late-Onset Schizophrenia-like Psychosis) per determinare se 12 settimane di trattamento con amisulpride a basse dosi (100 mg/die) migliorassero i punteggi dei sintomi psichiatrici rispetto al placebo e se il trattamento oltre le 12 settimane conferisse ulteriori benefici.

Nonostante gli autori pensassero che tutti gli antipsicotici a basse dosi sarebbero stati efficaci, spiegano di avere scelto l'amisulpride in quanto talmente non sedativa che li avrebbe aiutati a mantenere i medici e lo staff del trial ciechi all'assegnazione del trattamento.

Il disegno della sperimentazione clinica
Lo studio ATLAS (1) è stato condotto in due fasi. La fase 1, della durata di 12 settimane, ha confrontato l'amisulpride con il placebo. La fase 2, anch'essa di 12 settimane, ha confrontato gli effetti dell'amisulpride assunta per via continuativa con la sospensione del placebo.

La fase 2 era inizialmente previsto durasse 24 settimane, ma la durata del protocollo è stata ridotta a 12 settimane per aumentare il numero di pazienti ancora sottoposti a trattamento alla valutazione finale.

Ai partecipanti era stata diagnosticata una VLOSLP secondo i criteri del International Consensus Group, che includevano l'insorgenza di allucinazioni e/o allucinazioni all'età di 60 anni o più e un punteggio Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) =>30. Sono state escluse le persone con disabilità cognitive e malattie gravi non controllate.

Sono stati fissati due outcomes primari: il primo era il cambiamento nei sintomi psicotici, valutato tramite il punteggio BPRS, tra il basale e la settimana 12 e tra la settimana 12 e la valutazione finale alla settimana 24 o 36.

Il secondo outcome primario consisteva nella percentuale di pazienti che si ritiravano dal trattamento di studio tra il basale e la settimana 12, e dalla settimana 13 alla valutazione finale, a causa della percezione di assenza di efficacia. Gli esiti secondari includevano effetti collaterali extrapiramidali (EPS), misurati mediante la scala Simpson-Angus.

La "compliance" è stata definita come la percentuale di partecipanti che interrompeva il trattamento e come la percentuale di farmaci prescritti che venivano assunti tra le settimane 1 e 12 e tra le settimane 13 e 24. I partecipanti sono stati assegnati in modo randomizzato in un rapporto 1: 1: 1 a ricevere amisulpride (gruppo A), amisulpride seguita da placebo (gruppo B) o placebo seguito da amisulpride (gruppo C).

Il gruppo A ha assunto amisulpride ogni giorno per 36 settimane (24 settimane per i pazienti arruolati dopo l'emendamento del protocollo), il gruppo B ha preso amisulpride ogni giorno per 12 settimane, seguito da placebo per altre 24 settimane (12 settimane dopo l'emendamento del protocollo) e il gruppo C ha assunto placebo per 12 settimane, seguito da amisulpride ogni giorno per altre 24 settimane (12 settimane dopo l'emendamento del protocollo).

Gli outcomes sono stati valutati alle settimane 4 e 12 e alle settimane 24 o 36. Lo studio ha incluso 101 partecipanti (età media: 82,2 anni [SD: 6,9]). Di questi, 92 (91%) hanno assunto il farmaco in sperimentazione, 59 (64%) hanno completato la fase 1 e 34 (58%) di questi 59 hanno completato la fase 2.

Miglioramenti significativi già nella prima fase di trattamento
Entro la settimana 4 del primo stadio, il 15% dei partecipanti aveva interrotto l'assunzione del farmaco e tra le settimane 4 e 12 lo ha interrotto un ulteriore 21%. Sebbene tutti i gruppi abbiano mostrato miglioramenti significativi nelle settimane 4 e 12 rispetto al basale, il miglioramento dei punteggi BPRS del periodo di 12 settimane della fase 1 era significativamente maggiore nei gruppi amisulpride (A e B) rispetto al gruppo placebo (gruppo C).

Questa differenza era evidente già a 4 settimane (differenza di 6,7 punti; intervallo di confidenza al 95% [CI]: 3,2 - 10,3; P = 0,003) e aumento a 7,7 punti (CI: 3,8 - 11,5) a 12 settimane, nonostante la compliance subottimale. Ciò si è tradotto in un miglioramento medio di 11,9 punti (SE: 1,3) contro 4,2 punti (SE: 1,0) con amisulpride e placebo, rispettivamente, tra il basale e la settimana 12 (P = 0,0002).

Dei 41 partecipanti alla fase 2, 30 sono stati assegnati al programma di 36 settimane (15 con amisulpride continuativa e 15 con amisulpride interrotta) e 11 al programma di 24 settimane (4 con amisulpride continuativa e 7 con amisulpride interrotta).

Nel gruppo A, i punteggi BPRS sono migliorati entro una media di 1,1 punti (SE: 1,6) dalla settimana 12 alla valutazione finale, ma nel gruppo B i punteggi sono peggiorati di 5,2 punti (SE: 2,0) con una differenza di 6,3 punti (95% CI: 0.9 - 11.7; P = 0,024).

Le differenze nel punteggio BPRS combinato a sei item (ostilità, sospettosità, allucinazioni, contenuto di pensiero insolito, tensione e non collaborazione) tra amisulpride e placebo alle settimane 4, 12 e alla valutazione finale erano di 4,1 punti (95% CI: 1,9 – 6,2 ; P = 0,0003), 5,3 punti (95% CI: 2,9 - 8,7; P <0,0001) e 4,6 punti (95% CI: 1,3 - 8,0; P = 0,008), rispettivamente.

Un minor numero di partecipanti nei gruppi amisulpride rispetto al gruppo placebo ha interrotto il trattamento a causa della mancanza di efficacia e non ci sono state differenze significative tra i gruppi in nessuno dei risultati secondari.

Un numero maggiore di pazienti trattati con amisulpride ha sviluppato EPS durante la fase 1 rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (11% vs 0%, rispettivamente). Anche e cadute sono state più frequenti nel gruppo amisulpride rispetto al gruppo placebo, ma la differenza non è stata ritenuta significativa.

«Gli antipsicotici hanno il potenziale per essere pericolosi in tutte le persone più anziane, ma le persone con VLOSLP non sembrano essere vulnerabili quanto i pazienti con demenza agli effetti collaterali» commentano Howard e colleghi. «Abbiamo scoperto che gli effetti indesiderati erano lievi e potevano essere gestiti riducendo la dose o interrompendo il trattamento» precisano.

Entità diagnostica controversa, secondo l’editoriale di commento
Il principale contributo di quest’ultimo è che «gli autori hanno condotto il primo trial randomizzato controllato (RCT) di un farmaco antipsicotico in persone con VLOSLP, anche se questa è una diagnosi che rimane controversa». Lo afferma Carl Cohen, direttore della Divisione di Psichiatria Geriatrica del SUNY (State University of New York) Downstate Medical Center, a Brooklyn.

In un editoriale di commento (2), infati, Cohen spiega che «la validità della diagnosi come entità distinta rimane un'area contesa nella psichiatria geriatrica». Tuttavia, scrive, «lo studio fornisce dati provvisori sul fatto che i farmaci antipsicotici possono essere utili nelle persone con VLOSLP, anche se l'alto livello di effetti collaterali e abbandoni in generale fornisce un avvertimento precauzionale su tali interventi».

Inoltre, «è discutibile se i risultati ottenuti utilizzando amisulpride possano essere generalizzati ad altri agenti antipsicotici, il che è importante, dato che amisulpride non è approvata negli Stati Uniti o in Canada» rileva infine Cohen.

A.Z.

Riferimenti bibliografici:
1) Howard R, Cort E, Bradley R, et al. Antipsychotic treatment of very late-onset schizophrenia-like psychosis (ATLAS): a randomised, controlled, double-blind trial. Lancet Psychiatry. 2018 Jun 4. doi: 10.1016/S2215-0366(18)30141-X. [Epub ahead of print]
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2) Cohen CI. Very late-onset schizophrenia-like psychosis: positive findings but questions remain unanswered. Lancet Psychiatry. 2018 Jun 4. doi: 10.1016/S2215-0366(18)30174-3. [Epub ahead of print]
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