Ancora uno stop nella ricerca sull'Alzheimer, Eli Lilly elimina i BACE inibitori dalla sua pipeline

Dopo i fallimenti di pił candidati per il trattamento della malattia di Alzheimer, semagacestat, solanezumab e pochi mesi fa anche lanabecestat, Eli Lilly ha deciso di abbandonare definitivamente lo sviluppo dei BACE inibitori. L'azienda ha reso noto di aver interrotto un trial clinico di fase II chiamato TRAILBLAZER-ALZ che valutava efficacia, sicurezza e tollerabilitą sia della combinazione di un BACE inibitore (BACE IV o LY3202626) studiato in combinazione con N3pG (LY3002813), un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, sia la monoterapia con N3pG.

Dopo i fallimenti di più candidati per il trattamento della malattia di Alzheimer, semagacestat, solanezumab e pochi mesi fa anche lanabecestat, Eli Lilly ha deciso di abbandonare definitivamente lo sviluppo dei BACE inibitori. L’azienda ha reso noto di aver interrotto un trial clinico di fase II chiamato TRAILBLAZER-ALZ che valutava efficacia, sicurezza e tollerabilità sia della combinazione di un BACE inibitore (BACE IV o LY3202626) studiato in combinazione con N3pG (LY3002813), un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, sia la monoterapia con N3pG.

N3pG è un anticorpo IgG1 diretto contro un epitopo della proteina beta amiloide, sviluppato per rimuovere le placche amiloidi esistenti attraverso la clearance mediata dalla microglia. LY3202626 è un potente inibitore orale dell’enzima BACE 1. Il trattamento combinato N3pG e BACEi in un precedente test su topi transgenici APP (un gene che presenta una mutazione che favorisce la formazione del peptide ßamiloide) ha portato alla clearance sinergica dei depositi di amiloide rispetto alle sole monoterapie.

La decisione dell'azienda di abbandonare il farmaco è «basata su diversi fattori, tra cui la totalità delle evidenze riguardo alla sicurezza e all'efficacia dei BACE inibitori come classe», ha affermato Nicole Hebert, un consulente di Lilly. «Da quando abbiamo deciso di includere il candidato BACE IV in questo studio, il suo potenziale profilo rischio-beneficio è mutato. Il trial proseguirà con N3pG come monoterapia rispetto al placebo, ma è un peccato che questo regime di dosaggio di BACE IV utilizzato in combinazione non possa rappresentare un'opzione per i pazienti».

Perché inibire la BACE?
La beta secretasi (BACE, Beta-secretase Cleaving Enzyme) è una proteasi che genera la β-amiloide, una proteina naturalmente presente nel sistema nervoso, ma un iperattività dell’enzima o un difetto nei meccanismi dello smaltimento di amiloide può portare alla formazione di grandi aggregati, la cosiddette placche amiloidi, caratteristiche dell’Alzheimer.

L’inibizione della BACE potrebbe quindi prevenire o ritardare l’insorgenza della malattia. Delle due isoforme di beta secretasi (BACE 1 e BACE 2), la prima è quella espressa nel sistema nervoso centrale. Da quando si è compreso il suo coinvolgimento nell’Alzheimer, è diventata uno degli enzimi più studiati nella lotta contro questa grave malattia neuro-degenerativa.

L’ultimo di una lunga lista
Solo quest’anno sono stati molti i fallimenti dei BACE inibitori. Lo scorso giugno sono stati interrotti due studi di fase III su lanabecestat, sviluppato in partnership tra Lilly e AstraZeneca, dopo che un comitato indipendente di monitoraggio dei dati ha stabilito che sulla base dei dati disponibili l'inibitore di BACE non sarebbe stato in grado di soddisfare gli endpoint primari dello studio.

Poche settimane prima Janssen aveva fermato lo sviluppo di atabecestat, non per mancanza di efficacia, ma a causa di seri picchi nei valori degli enzimi epatici mostrati da alcuni pazienti nel braccio di trattamento. Per l’azienda questo ha significato che il rapporto rischio-beneficio non era più favorevole per proseguire lo sviluppo del farmaco.

A febbraio 2018 anche MSD ha abbandonato uno studio di fase II sul suo inibitore BACE verubecestat dopo i risultati di scarsa efficacia. Il farmaco era stato valutato su pazienti in fase prodromica, cioè lo stadio iniziale della malattia di Alzheimer, in un trial successivo a una precedente sperimentazione in cui verubecestat non era riuscito a migliorare la cognizione nei pazienti con forme lievi-moderate della malattia.

Forse vale la pena di insistere
Tra le poche buone notizie in quest’ambito, all'inizio di giugno il BACE inibitore elenbecestat, di Eisai e Biogen, ha presentato un buon profilo di sicurezza in uno studio clinico di fase II e ha mostrato una differenza statisticamente significativa nei livelli di beta amiloide nel cervello. I ricercatori però non sono riusciti a vedere un miglioramento statisticamente significativo nel declino della cognizione, ma solo “un ritardo nel declino dei sintomi clinici negli endpoint esplorativi". Insomma, la lampadina della speranza resta accesa.