Antiasmatici beta-2-agonisti, nuova strategia in studio per trattare il Parkinson

Secondo una ricerca pubblicata su "Science", il salbutamolo - agonista selettivo dei recettori beta-2-adrenergici (beta-2AR) comunemente usato per trattare l'asma - riduce il rischio per la malattia di Parkinson (PD) di circa un terzo. Peraltro il propranololo, un beta-bloccante prescritto per l'ipertensione, Ŕ legato a un rischio raddoppiato di sviluppare la malattia. Questi risultati potrebbero indicare un approccio radicalmente nuovo per il trattamento del PD.

Secondo una ricerca pubblicata su “Science”, il salbutamolo - agonista selettivo dei recettori beta-2-adrenergici (beta-2AR) comunemente usato per trattare l'asma - riduce il rischio per la malattia di Parkinson (PD) di circa un terzo. Peraltro il propranololo, un beta-bloccante prescritto per l'ipertensione, è legato a un rischio raddoppiato di sviluppare la malattia. Questi risultati potrebbero indicare un approccio radicalmente nuovo per il trattamento del PD.

Il cervello della maggior parte dei pazienti con PD è ricco di accumuli intracellulari di proteina alfa-sinucleina, noti come corpi di Lewy. La clearance di questa proteina, unitamente al blocco della sua trasformazione in specie tossiche o al miglioramento delle sue conseguenze a valle, è stata tradizionalmente la strategia centrale per lo sviluppo di farmaci per il PD.

Gli autori di questo lavoro – guidati da Clemens R. Scherzer, del Neurogenomics Laboratory and Parkinson Personalized Medicine Program all’Harvard Medical School e Brigham and Women’s Hospital di Boston (USA) - hanno ipotizzato che composti chimici progettati per ridurre la trascrizione del gene dell’alfa-sinucleina (SNCA) potessero prevenire o rallentare il processo della malattia in pazienti selezionati. A questa idea mancava però un target da mirare con un farmaco.

Per il nuovo studio, Scherzer e i suoi colleghi hanno impiegato un approccio basato sulla "riutilizzazione di un farmaco". Hanno cioè vagliato 1.126 composti, inclusi farmaci approvati dalla Food and Drug Administration (FDA), nonché prodotti naturali e integratori alimentari, per trovare agenti che riducessero l'espressione di alfa-sinucleina nei neuroni. Da questo ‘screening’ sono emersi quattro "risultati”, tre dei quali sono beta-2-agonisti: salbutamolo, clenbuterolo e metaproterenolo.

Il beta-2-adrenocettore regola la trascrizione del gene dell’alfa-sinucleina
Si è così scoperto che il beta-2AR è un regolatore di SNCA. I ligandi beta-2AR modulano la trascrizione di SNCA attraverso l'acetilazione istonica del suo promotore e dei suoi amplificatori. Dato che i beta-2AR modulano l'espressione di SNCA, i ricercatori hanno ipotizzato che l'uso di ligandi beta-2AR potesse influenzare il rischio di PD.

Scherzer e colleghi hanno collaborato con Trond Riise, dell’Università di Bergen (Norvegia), che è stato di valido aiuto nell'analizzare banche dati a livello nazionale che forniscono informazioni sui tassi di PD e sull'uso di farmaci per l’asma in tutta la Norvegia.

Gli studiosi si sono concentrati sul salbutamolo perché è il beta-2-agonista più comunemente usato in Norvegia e attraversa la barriera emato-encefalica (BBB), soprattutto a dosi elevate. I ricercatori hanno suddiviso l'uso di salbutamolo in "sempre usato" e "mai usato". La categoria "sempre usato" poteva includere pazienti che avevano assunto il farmaco anche solo poche volte.

Il clenbuterolo non è approvato per uso umano negli Stati Uniti mentre riguardo al metaproterenolo, approvato dalla FDA, non è noto se attraversi il BBB. Oltre al salbutamolo, i ricercatori hanno studiato il propranololo, il beta-2-antagonista più comunemente usato. Le analisi delle cellule neuronali e dei neuroni primari hanno trovato che se il beta-2AR veniva eliminato o bloccato chimicamente, si verificava un drammatico aumento del 100% dei livelli di espressione di alfa-sinucleina.

Evidenziato un effetto dose-dipendente
La popolazione presa in esame comprendeva tutti gli individui residenti in Norvegia dal 1° gennaio 2004, per un totale di 4,6 milioni di persone. I ricercatori hanno seguito due separati modelli di rischio proporzionale di Cox, corretti per genere, età e livello di istruzione. Lungo 11 anni di follow-up, il salbutamolo è apparso associato a un rischio ridotto di PD, con un rapporto tra tassi di 0,66.

«I norvegesi che hanno preso il salbutamolo durante il periodo di follow-up hanno visto significativamente ridotto il rischio di PD. In generale, è stata una riduzione del 34%» scrivono Scherzer e colleghi. Inoltre si è rilevato un effetto dose-dipendente. «Quelli che assumevano le dosi più alte di salbutamolo avevano il più forte effetto mentre quelli che prendevano dosi medie dosi avevano un effetto medio. Chi assumeva quantità basse non aveva alcun effetto» affermano gli autori.

Per studiare se altri farmaci per l'asma avessero le stesse prerogative, i ricercatori hanno valutato i corticosteroidi, una classe completamente diversa di farmaci per l'asma. «Non abbiamo trovato alcun effetto sul rischio del PD. Questo ci ha rassicurato sul fatto che l’effetto è specifico per il salbutamolo».

L’effetto opposto del propranololo
Passando al propranololo, i ricercatori hanno scoperto che questo farmaco è risultato associato a un rischio notevolmente aumentato per PD, con un rapporto tra tassi di 2,20. Oltre che per indicazioni cardiovascolari, in particolare l'ipertensione, il propranololo viene utilizzato per il tremito essenziale, una condizione neurologica che potrebbe imitare un primo segno di PD.

Dopo aver escluso i pazienti che hanno preso il farmaco per un'indicazione neurologica, lo studio ha trovato un piccolo cambiamento nell'associazione. L'introduzione di ritardi temporali di 1 e 2 anni tra la prima esposizione al propranololo e l'insorgenza di PD ha ridotto solo leggermente le stime degli effetti. Ciò suggerisce che è improbabile che una causalità inversa spieghi la maggior parte delle associazioni tra propranololo e PD.

Le prossime tappe in programma
Uno dei prossimi step sarà quello di determinare se l'associazione tra salbutamolo e minore rischio di PD si estende oltre la Norvegia. «Dobbiamo verificare se osserviamo la stessa associazione in altre popolazioni più eterogenee» spiegano Scherzer e colleghi. Inoltre l’équipe vede la possibilità di "ottimizzare" l'efficacia dei beta-2-agonisti. Questo, sostengono gli studiosi, può essere fatto «rendendo i farmaci più penetranti nel cervello, più efficaci nell’abbassare l'espressione dell’alfa-sinucleina e nell’agire più a lungo, riducendo gli effetti collaterali cardiovascolari».

L’approccio basato sulla “riutilizzazione di farmaci”, si fa notare, velocizza il processo con cui i medicinali sono utilizzati clinicamente. «Molti di questi composti sono già noti, in particolare riguardo il loro profilo di sicurezza, in modo da rendere più rapida la traslazione alla clinica e più breve il tempo per renderli disponibili ai pazienti» sottolineano Scherzer e colleghi.

In ogni caso, gli autori precisano che l’associazione rilevata non implica causalità e che i beta-2-agonisti non sono attualmente approvati dalla FDA per il trattamento del PD. Sottolineano inoltre che la malattia cardiovascolare può essere esacerbata da questi farmaci. Insomma, si tratta di un «emozionante primo passo per una potenziale nuova via di trattamento per il PD» commentano i componenti del team di Scherzer, che ribadiscono come molto lavoro deve ancora essere fatto per replicare i risultati, ottimizzare l'effetto del farmaco sul cervello e completare gli studi clinici.

G.O.

Bibliografia:
Mittal S, Bjørnevik K, Im DS, et al. Beta-2-adrenoreceptor is a regulator of the alfa-synuclein gene driving risk of Parkinson’s disease. Science, 2017;357(6354):891-8.
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