Anticorpo monoclonale mirato all'alfa-sinucleina. Una possibile terapia eziologica per il Parkinson?

Uno studio clinico iniziale con un anticorpo monoclonale mirato all'alfa-sinucleina - o meglio agli accumuli delle forme aggregate della proteina che potrebbero essere una delle cause alla base della malattia di Parkinson (PD) - ha mostrato alcuni risultati incoraggianti. Lo dimostrerebbero i risultati di uno studio pubblicato online su "JAMA Neurology".

Uno studio clinico iniziale con un anticorpo monoclonale mirato all'alfa-sinucleina - o meglio agli accumuli delle forme aggregate della proteina che potrebbero essere una delle cause alla base della malattia di Parkinson (PD) - ha mostrato alcuni risultati incoraggianti. Lo dimostrerebbero i risultati di uno studio pubblicato online su “JAMA Neurology”.

«L’alfa-sinucleina è una proteina normalmente presente nell'organismo, ma nel PD si accumula in aggregati che sono stati osservati post mortem nel cervello di pazienti con PD» ricordano gli autori, guidati da Joseph Jankovic, del Baylor College of Medicine di Houston (USA). «L'ipotesi è che la proteina si ripieghi male (misfolding), impedendo la sua clearance, e forme aggregati che causano danni ai neuroni dopaminergici».

I ricercatori sottolineano che i trattamenti attuali per il PD sono diretti principalmente ai sintomi ma non rallentano o fermano la neurodegenerazione sottostante. Questa nuova strategia è un approccio diverso mirato a uno dei cambiamenti patologici-chiave osservati nella condizione.

«Studi preclinici con topi transgenici hanno dimostrato che la sovraespressione dell’alfa-sinucleina porta allo sviluppo di caratteristiche chiave del PD, compreso l'accumulo di aggregati di alfa-sinucleina e deficit motori e cognitivi» osservano i ricercatori.

In modelli animali è stato dimostrato che un anticorpo murino diretto all’alfa-sinucleina si lega a questi aggregati e riduce l'accumulo intracellulare della proteina nei corpi cellulari e nelle sinapsi, protegge contro la perdita sinaptica e la gliosi e migliora i deficit motori e cognitivi, aggiungono.

Dimostrate in fase 2 sicurezza e tollerabilità di PRX002
L’attuale studio di fase 1B ha valutato dosi multiple di un anticorpo monoclonale umanizzato (PRX002, Prothena Biosciences/Roche) diretto contro gli aggregati di alfa-sinucleina fino a 60 mg/kg in 80 partecipanti con PD lieve o moderata (1). In un precedente studio di fase 1 a dosi crescenti su volontari sani, PRX002 è risultato sicuro e ben tollerato fino alla più alta dose testata (30 mg/kg) e ha portato a riduzioni dose-dipendenti della sinucleina sierica libera.

«Il presente studio si è concentrato principalmente su sicurezza e la tolleranza e non ha mostrato effetti avversi gravi. Inoltre abbiamo rilevato un aumento dose-dipendente di anticorpi nel liquido cerebrospinale (CSF), fornendo prove evidenti che può penetrare nel cervello» affermano Jankovic e colleghi.

I pazienti sono stati arruolati sequenzialmente in una delle sei coorti a dosaggio crescente e hanno ricevuto un totale di tre infusioni endovenose di PRX002 (0,3 mg/kg, 1,0 mg/kg, 3,0 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg, o 60 mg/kg) o placebo, somministrati circa una volta ogni 28 giorni. I risultati hanno mostrato che non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al trattamento con PRX002.

Gli effetti avversi nei pazienti trattati con PRX002 includevano costipazione (9,1%; n = 5), reazione all'infusione (7,3%; n = 4), diarrea (5,5%; n = 3), cefalea (5,5%; n = 3), edema periferico (5,5%; n = 3), sindrome da puntura retrolombare (5,5%; n = 3) e infezione del tratto respiratorio superiore (5,5%; n = 3). Non sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco.

I livelli sierici di PRX002 sono aumentati in modo approssimativamente proporzionale alla dose e l'emivita di eliminazione terminale media era simile per tutte le dosi (10,2 giorni). La concentrazione media di PRX002 nel CSF è aumentata con la dose di PRX002 ed era approssimativamente dello 0,3% rispetto alla concentrazione sierica in tutte le coorti.

Rapide riduzioni medie dose- e tempo-dipendenti dal basale rispetto al placebo nei livelli sierici di alfa-sinucleina libera sierica sono state osservate fino al 97% dopo una singola infusione alla dose più alta, con riduzioni analoghe dopo due ulteriori infusioni.

«I risultati sono più o meno come ci aspettavamo: incoraggianti in termini di sicurezza e tolleranza. Non ci aspettavamo di vedere benefici clinici poiché lo studio era piuttosto breve, ma ci sono segni di coinvolgimento del target e penetrazione del liquido cerebrospinale» rilevano gli autori, i quali ritengono che questa sia una strategia terapeutica promettente.

In effetti, un più ampio studio di fase 2 controllato contro placebo è attualmente in corso con endpoint clinici in pazienti agli stadi iniziali di PD che non stanno assumendo levodopa. Il team di Jankovic ritiene che questo gruppo di pazienti in fase precoce potrebbe trarre il maggior vantaggio dall'anticorpo, con la speranza di ridurre il più possibile l'accumulo di aggregati di alfa-sinucleina per cercare di prevenire la progressione della malattia.

Forti riserve sulla ricerca espresse da tre editorialisti
Tuttavia un editoriale di commento (2) è cauto su questo approccio, affermando che non ci sono ancora prove sufficienti per sostenere la validità delle ipotesi relative al ruolo dell’alfa-sinucleina nel PD.

Fredric Manfredsson della Michigan State University a Grand Rapids, Malú Tansey della Emory University di Atlanta e Todd Golde dell'Università della Florida a Gainesville affermano che lo studio si basa su «ricerche precliniche molto dibattute in un campo che manca di modelli animali con una forte validità».

«L'intera premessa dell'attuale sperimentazione clinica di PRX002 si basa sulla nozione che l’alfa-sinucleina extracellulare o aggregata è capace di trasmettersi da cellula a cellula e quindi in grado di propagare il processo patologico e la conseguente neurodegenerazione» scrivono. «Questo fenomeno è documentato che si verifica nei sistemi modello, ma per ora, a nostra conoscenza, se sia presente nell'uomo è completamente ignoto».

I tre editoralisti sottolineano inoltre che, sebbene l'anticorpo PRX002 mostri un'affinità più elevata per l'alfa-sinucleina aggregata, la molecola cancella efficacemente anche forme monomeriche della proteina e alcune ricerche hanno suggerito che un'eccessiva rimozione dell'alfa-sinucleina solubile dai neuroni può causare neurotossicità.

«Pertanto, le potenziali conseguenze negative dopo il trattamento prolungato con PRX002 devono essere attentamente esaminate prima di poter essere considerate sicure per l'uso a lungo termine negli individui anziani» concludono.

A.Z.

Riferimenti bibliografici:
1) Jankovic J, Goodman I, Safirstein B, et al. Safety and Tolerability of Multiple Ascending Doses of PRX002/RG7935, an Anti-alfa-Synuclein Monoclonal Antibody, in Patients With Parkinson Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol, 2018 Jun 18. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.1487. [Epub ahead of print]
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2) Manfredsson FP, Tansey MG, Golde TE. Challenges in Passive Immunization Strategies to Treat Parkinson Disease. JAMA Neurol, 2018 Jun 18. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.0346. [Epub ahead of print]
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