Anziano epilettico a rischio cardiovascolare, la carbamazepina riduce l'effetto delle statine e innalza la CRP

Pubblicato online su "Epilepsia", uno studio che ha valutato l'effetto di tre differenti farmaci antiepilettici (AED) - carbamazepina (CBZ), lamotrigina (LTG) e levetiracetam (LEV) - sui marcatori sierologici di rischio cardiovascolare (quale la proteina C-reattiva [CRP]) e sui livelli lipidemici in pazienti anziani in trattamento con AED, ha dimostrato che la CBZ interferisce in modo significativo con la capacità delle statine di ridurre il colesterolo totale, rendendola così un'opzione inappropriata nei pazienti iperlipidemici o con malattie cardiovascolari.

Pubblicato online su “Epilepsia”, uno studio che ha valutato l’effetto di tre differenti farmaci antiepilettici (AED) – carbamazepina (CBZ), lamotrigina (LTG) e levetiracetam (LEV) - sui marcatori sierologici di rischio cardiovascolare (quale la proteina C-reattiva [CRP]) e sui livelli lipidemici in pazienti anziani in trattamento con AED, ha dimostrato che la CBZ interferisce in modo significativo con la capacità delle statine di ridurre il colesterolo totale, rendendola così un’opzione inappropriata nei pazienti iperlipidemici o con malattie cardiovascolari.

«Prove consistenti hanno suggerito che gli AED induttori enzimatici aumentano significativamente i lipidi sierici e la CRP» premettono gli autori, coordinati da Scott Mintzer, del Dipartimento di Neurologia della Thomas Jefferson University di Philadelphia (USA).

«Queste prove provengono da studi trasversali e da analisi longitudinali con misure ripetute, in cui i pazienti fungevano da propri controlli. Ad oggi, a nostra conoscenza, non sono stati effettuati studi randomizzati sugli effetti lipidici degli AED in nessuna popolazione» aggiungono.

«Un'altra lacuna nella nostra attuale conoscenza riguarda gli anziani» proseguono. «Questo è, naturalmente, il gruppo di pazienti più a rischio di potenziale iperlipidemia indotta da AED, dati i loro alti tassi di malattie cardiovascolari e cerebrovascolari».

Scopo di questo studio è stato pertanto quello di esaminare i marcatori sierologici di rischio vascolare in anziani in trattamento con AED di uso comune in un contesto randomizzato e di determinare se la ridotta esposizione agli inibitori dell'idrossimetilglutaril-CoA reduttasi (ovvero le statine) causata dalla CBZ – forte induttrice del citocromo P450 (CYP) - riducesse l'efficacia di questi agenti ipolipemizzanti.

Alla base lo studio STEP-ONE 
«Si tratta di un'analisi post hoc dei dati sierologici ottenuti da uno studio randomizzato, in doppio cieco, di confronto attivo, multicentrico, a gruppi paralleli condotto in 58 settimane in Germania, Austria e Svizzera per esaminare l'efficacia e la tollerabilità dei 3 diversi AED nel trattamento dell'epilessia di nuova insorgenza nell'anziano» spiegano Mintzer e colleghi.

Lo studio originario – denominato STEP-ONE - prevedeva una titolazione di 6 settimane seguita da un periodo di mantenimento di 52 settimane. I pazienti sono stati randomizzati in proporzione 1: 1: 1 a CBZ, LTG o LEV a rilascio controllato.

«In questo trial erano stati inclusi 362 pazienti che avevano più di 60 anni e 2 crisi epilettiche spontanee, con una verificatasi entro i precedenti 6 mesi o una crisi più attività epilettiforme all'elettroencefalografia (EEG) o una lesione rilevante e duratura all'imaging» proseguono gli autori.

I pazienti non dovevano essere stati trattati in precedenza con AED. Dopo la randomizzazione, il farmaco in studio è stato titolato per 6 settimane a dosi target iniziali di 400 mg/die per CBZ, 100 mg/die per LTG o 1.000 mg/die per LEV, divisi in 2 dosi uguali al giorno.

Dopo aver raggiunto le dosi target, sono stati consentiti aggiustamenti della dose in base alla tollerabilità e al controllo delle crisi in step di una capsula alla settimana fino a dosi comprese tra 200 e 1.200 mg per CBZ, 50 e 300 mg per LTG e 500 e 3.000 mg per LEV, al fine di assimilarsi alla pratica clinica.

Ora, l’analisi post-hoc
Sono state esaminate le frazioni lipidiche standard, la lipoproteina (a) e la CRP in un sottogruppo dei pazienti che avevano partecipato allo studio STEP-ONE, descritto sopra. Sono stati fatti confronti separati per singoli AED, tra i soggetti trattati con statine e, per la CRP, tra quelli trattati con farmaci antinfiammatori.

Le suddette misurazioni sierologiche erano disponibili per 194 pazienti. Tra quanti non assumevano statine, quelli trattati con CBZ presentavano un colesterolo totale più alto di quelli trattati con LEV (+16,6 mg/dL, P = 0,053), con valori intermedi rilevati nei soggetti trattati con LTG mentre le frazioni di colesterolo erano soggette a interazioni farmaco-genere che non hanno mostrato un modello coerente.

La lipoproteina (a) era significativamente più bassa nei pazienti in terapia con LTG rispetto ai gruppi CBZ e LEV, specificano gli autori. Dopo aver tenuto conto degli effetti degli steroidi, la CRP è risultata più alta nei pazienti trattati con CBZ rispetto agli altri soggetti studiati.

I pazienti che assumevano una statina presentavano livelli lipidici inferiori a quelli che non assumevano una statina indipendentemente dall’AED ma le differenze tra i pazienti trattati con statine e quelli non trattati con statine erano molto maggiori (50%-100% o più) nei gruppi LTG e LEV rispetto al gruppo CBZ (P = 0,035 per effetto di interazione dell'uso di statine e AED sul colesterolo totale).

«Gli effetti nativi degli AED sui lipidi erano incoerenti e soggetti all'interazione farmaco-genere, in contrasto con altri studi» fa notare il team di Mintzer. «Ulteriori indagini sono necessarie per determinare se questi ultimi risultati sono autentici o spuri».

I risultati principali in sintesi
  • Il colesterolo totale era più alto nei pazienti anziani trattati con CBZ rispetto a quelli che assumevano LEV.
  • Altri marcatori lipidici hanno prodotto interazioni farmacologiche in funzione del genere senza un pattern coerente, in contrasto con lavori precedenti.
  • La CRP era più alta nei pazienti anziani trattati con CBZ rispetto a quelli che assumevano LEV o LTG.
  • Le statine hanno avuto un effetto marcatamente inferiore sul colesterolo sierico nei pazienti che assumevano CBZ rispetto a quelli che in trattamento con LTG o LEV.
  • Questi risultati suggeriscono che la CBZ può essere una scelta non corretta per il paziente anziano a rischio per malattia vascolare.
Giorgio Ottone

Mintzer S, Trinka E, Kraemer G, et al. Impact of carbamazepine, lamotrigine, and levetiracetam on vascular risk markers and lipid-lowering agents in the elderly. Epilepsia. 2018 Sep 3. doi: 10.1111/epi.14554. [Epub ahead of print]
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