Nei pazienti con crisi a esordio parziale, la combinazione di farmaci antiepilettici (AED) con differenti meccanismi d’azione (MOA) risulta più efficace delle strategie basate sull’uso di due molecole dirette allo stesso target terapeutico sotto il profilo di persistenza al trattamento e ridotti rischi di ospedalizzazione e di visite ai dipartimenti di emergenza, come dimostrano i dati di uno studio apparso online su JAMA Neurology.

«Per esempio» affermano gli autori, guidati da Jay M. Margolis, del Truven Health Analytics a Bethesda (Maryland, USA) «mettendo a confronto la combinazione di due bloccanti del canale del sodio con l’associazione costituita da un bloccante del canale del sodio e un farmaco legante la proteina 2A della vescicola sinaptica si ha una probabilità inferiore del 19% che la terapia venga sospesa (P<0,001)».

Si sono riscontrate anche notevoli differenze negli outcomes: la combinazione di un analogo dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA) con un differente tipo di antiepilettico si è associato a un rischio inferiore del 28% di ricovero ospedaliero rispetto ai pazienti in trattamento con due GABA. Oppure i pazienti trattati con bloccanti del canale del sodio in combinazione con un secondo farmaco con meccanismo differente sono risultati associati a un rischio inferiore del 15% di visita al dipartimento d’emergenza rispetto a chi riceveva un secondo bloccante del canale del sodio.

I ricercatori hanno fatto uso del Truven Health MarketScan Commercial Claims Database – comprendente 96 milioni di soggetti tra il 2004 e il 2011 – e hanno selezionato individui adulti con uso concomitante di 2 differenti AED e con diagnosi recente di epilessia a esordio parziale. Gli AED sono stati classificati in base ai diversi MOA: bloccanti del canale del sodio (SC), analoghi dell’acido gamma-aminobutirrico (G), leganti la proteina 2A della vescicola sinaptica (SV2), e con meccanismi multipli (M). I pazienti sono quindi stati assegnati a una categoria di combinazione in base al concomitante impiego di AED. «Lo scopo della ricerca» affermano Margolis e colleghi «era quello di confrontare la persistenza nel trattamento e l’uso di cure sanitarie con combinazioni di AED. La persistenza nel trattamento è stata misurata dall’inizio della terapia di combinazione AED fino alla fine di tale associazione. L’uso delle risorse sanitarie è stato misurato nel corso dello svolgimento del trattamento di combinazione».

La distribuzione degli 8.615 pazienti selezionati in base alle combinazioni è stata 3,3% per G+G, 7,5% per G+SV2, 8,6% per G+M, 13,9% per SC+SC, 19,0% per G+SC, 21,5% per SC+M e 26,3% per SC+SV2. Le combinazioni basate sullo stesso MOA (G+G e SC+SC) hanno avuto la persistenza più breve (media: 344 giorni e 513 giorni, rispettivamente) e un maggiore rischio di sospensione rispetto a combinazioni fondate su MOA differenti.

I pazienti con associazione G + MOA differente hanno evidenziato un rischio significativamente inferiore di ammissione ospedaliera (odds ratio, OR: 0,716; 95% CI: 0,539-0,952; P=0,02) rispetto alle combinazioni G+G, mentre i pazienti con combinazioni SC e differente MOA hanno mostrato rischi significativamente inferiori di visita al dipartimento di emergenza (OR: 0,853; 95% CI: 0,742-0,980; P=0,03) rispetto alle combinazioni con SC+SC.

«Nonostante i risultati relativi alle combinazioni con altri bloccanti del canale del sodio o analoghi dell’acido gamma-aminobutirrico non raggiungano la significatività statistica, la direzione di questi riscontri è in linea con i rischi minori associati con combinazioni di farmaci con meccanismi d’azione differente» sostengono gli autori. Ciò, tra l’altro, conferma l’esperienza clinica secondo cui le interazioni farmacodinamiche o gli effetti collaterali dei farmaci associati sono un punto fondamentale nel determinare se il paziente è in grado di proseguire il trattamento. Per esempio i bloccanti dei canale del sodio possono dare vertigini, ma la scelta dei giusti agenti può minimizzare tali effetti collaterali. «Eppure» sottolineano Margolis e collaboratori «questa semplice via non è offerta da 20 anni sul mercato degli antiepilettici». Del resto, aggiungono, «il razionale della politerapia consiste nel fatto che la combinazione di farmaci con differenti meccanismi d’azione può essere più efficace perché agisce su molteplici target terapeutici rispetto alla combinazione di farmaci con lo stesso meccanismo che anzi possono determinare un rischio additivo di eventi avversi».

«Per quel che ci concerne» commentano gli autori «lo studio attuale è il primo a descrivere la terapia di combinazione AED in accordo ai relativi MOA nel setting del mondo reale e a valutare le differenze negli outcomes confrontando terapie di combinazione con differenti MOA con terapie basate sui medesimi MOA in pazienti con crisi a esordio parziale». Ulteriori ricerche, sottolineano, sono necessarie per capire completamente il ruolo del MOA nel raggiungimento degli outcomes ottimali.

Arturo Zenorini

Margolis JM, Chu BC, Wang ZJ, et al. Effectiveness of Antiepileptic Drug Combination Therapy for Partial-Onset Seizures Based on Mechanisms of Action. JAMA Neurol, 2014 Jun 9. [Epub ahead of print]

leggi