Neurologia e Psichiatria

Atassia di Friedreich, derivato dell'EPO in fase II positivo per sicurezza, non per efficacia

L’eritropoietina carbamilata (CEPO), in uno studio clinico di fase II, si è dimostrata sicura e ben tollerata in pazienti affetti da atassia di Friedreich (FRDA) nel corso di un trattamento della durata di 2 settimane. Non si sono però notate differenze rispetto al placebo nelle misure riguardanti l’outcome secondario di efficacia. Lo dimostrano i risultati di uno studio apparso su Movement Disorders.

 «La FRDA è la più comune atassia ereditaria, con i segni distintivi di un progressivo disturbo che, nella maggior parte dei casi, insorge durante l’infanzia o l’adolescenza» ricordano gli autori, guidati da Sylvia Boesch, del Dipartimento di Neurologia dell’Università Medica di Innsbruck (Austria). «Caratteristiche aggiuntive comprendono la cardiomiopatia ipertrofica, la scoliosi e il diabete».

La FRDA è causata da un’espansione omozigotica della tripletta GAA del gene FXN, quale mutazione responsabile della maggior parte dei casi. La ridotta trascrizione del gene FXN porta a una ridotta quantità di fratassina, proteina mitocondriale che ha un ruolo rilevante nell’omeostasi del ferro. Il deficit di fratassina è associato a carenza di attività degli enzimi con cluster ferro-zolfo, accumulo di ferro mitocondriale, ridotta fosforilazione ossidativa e alterata difesa ossidativa.

«Studi in vitro e in vivo hanno riportato una sovraregolazione di fratassina nei pazienti con FRDA trattati con eritropoietina umana ricombinante (rhuEPO)» scrivono gli autori del lavoro, tra i quali tre italiani, Caterina Mariotti, dell’Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative e Metaboliche della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico “Carlo Besta” di Milano, Francesco Sacca e Alessandro Fila, entrambi del Dipartimento di Scienze Neurologiche dell’Università “Federico II” di Napoli.

«Un recente studio in vitro» proseguono Boesch e colleghi «ha confrontato CEPO con rhuEPO evidenziando effetti paragonabili da parte di entrambi i derivati dell’eritropoietina rispetto i livelli di fratassina». CEPO è un EPO modificato chimicamente tramite la carbamilazione di residui di lisina e non si lega ai recettori convenzionali dell’EPO, pertanto è priva di effetti collaterali ematopoietici.

«In questo studio sul breve termine» affermano gli autori «abbiamo cercato di valutare la sicurezza e la tollerabilità di CEPO nei pazienti con FRDA in un primo trial di fase II randomizzato, controllato con placebo, multicentrico e in doppio cieco».

A tale scopo, 36 pazienti ambulatoriali - reclutati da 6 centri europei e inclusi nello studio perché con diagnosi di FRDA secondo i criteri dell’ICD-10 (10ma revisione dell’International Classification of Diseases criteria) e con un test genetico positivo per oltre 400 triplette GAA sull’allele più corto – sono stati assegnati in modo randomizzato in proporzione 2:1 a un trattamento con CEPO in dose fissa (325 ug tre volte alla settimana) o a un placebo.

La sicurezza e la tollerabilità sono state valutate fino a 103 giorni dopo la baseline. Misure relative all’outcome secondario di efficacia (ricerca di biomarcatori e assegnazione di punteggi all’atassia) sono stese condotte fino a 43 giorni dopo il baseline.

«Tutti i pazienti hanno ricevuto 6 dosi di farmaco in studio» riportano gli autori. «Gli eventi avversi sono stati equamente distribuiti tra CEPO e placebo. Non si è rilevata evidenza di immunogenicità da parte di CEPO dopo dosaggi multipli. Non si sono però notate differenze tra CEPO e placebo in relazione ai livelli di biomarcatori, come la fratassina, e i ratings dell’atassia».

«I livelli di fratassina mRNA e fratassina sono rimasti immodificati dopo 2 settimane di trattamento con CEPO» commentano gli autori. «Considerando il ruolo centrale della fratassina nel metabolismo mitocondriale del ferro, l’insuccesso di CEPO nell’aumentare questa proteina può essere sostanzialmente attribuito alla mancanza di stimolazione eritropoietica e del conseguente trasferimento cellulare di ferro».

«Questa argomentazione è valida anche per la discrepanza tra la sovraregolazione della fratassina ottenuta con CEPO in vitro e in vivo, in quanto i livelli di ferro nelle colture cellulari tendono a essere bassi» osservano. In ogni caso «le notevoli differenze interindividuali nei livelli di fratassina basale e l’ampia gamma individuale di risposte alla stimolazione farmacologica evidenziano la necessità di un ulteriore perfezionamento della fratassina come biomarker nei trial clinici».

Arturo Zenorini

Boesch S, Nachbauer W, Mariotti C, et al. Safety and tolerability of carbamylated erythropoietin in Friedreich's ataxia. Mov Disord, 2014 Feb 11. [Epub ahead of print]
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