Atrofia muscolare spinale di tipo 1, approvazione Fda vicina per la terapia genica di Novartis

I bambini pre-sintomatici con la forma pił grave di atrofia muscolare spinale, la Sma 1, hanno mostrato un miglioramento continuo dopo il trattamento endovenoso con la terapia genica sperimentale onasemnogene abeparvovec (Zolgensma, Novartis). E' quanto emerge da uno studio presentato al congresso dell'American Academy of Neurology (AAN) 2019 in corso a Filadelfia, Usa.

I bambini pre-sintomatici con la forma più grave di atrofia muscolare spinale, la Sma 1, hanno mostrato un miglioramento continuo dopo il trattamento endovenoso con la terapia genica sperimentale onasemnogene abeparvovec (Zolgensma, Novartis). E’ quanto emerge da uno studio presentato al congresso dell’American Academy of Neurology (AAN) 2019 in corso a Filadelfia, Usa.

In un altro dei tre studi presentati da AveXis, società recentemente acquisita del colosso farmaceutico svizzero, sono stati svelati anche i dati preliminari di una sperimentazione in pazienti più grandi e con una forma meno grave della malattia, nei quali una singola somministrazione del farmaco nel liquido spinale ha migliorato la funzionalità motoria. Dei 30 pazienti arruolati, in tre hanno finora acquisito la capacità di stare in piedi o camminare.

«Con una singola dose, stiamo vedendo che onasemnogene abeparvovec fornisce una sopravvivenza prolungata, un rapido miglioramento della funzione motoria e traguardi che i pazienti non sperimentano mai se non vengono curati», ha detto David Lennon, presidente di AveXis. «Questi dati robusti presentati all'AAN costituiscono un numero crescente di evidenze a supporto dell'uso del nostro farmaco come potenziale terapia fondamentale per il trattamento della Sma in diverse tipologie di pazienti».

I pazienti affetti da atrofia muscolare spinale (Sma), una rara malattia genetica che colpisce i motoneuroni del midollo spinale che controllano attività come respirazione, deglutizione e movimenti di braccia e gambe, non producono una proteina fondamentale per la sopravvivenza dei motoneuroni. Il nuovo farmaco è progettato per intervenire sulla causa genetica della malattia e prevenire un'ulteriore degenerazione muscolare fornendo un copia funzionale del gene umano Smn in grado di esprimere correttamente la proteina mancante.

I pazienti colti dalla forma 1 della malattia hanno un esito fatale prima dei 2 anni di età e presentano un progressivo indebolimento dell’apparato muscolare a partire dai muscoli più vicini al tronco e da sintomi come ipotonia, ipostenia, atrofia muscolare, debolezza muscolare e paralisi.

Approvazione Fda prevista entro maggio
La Fda dovrebbe prendere una decisione sul farmaco entro la fine di questo mese e, se approvato, si aggiungerà a nusinersen (Spinraza, Biogen) l’unica terapia attualmente approvata per questa malattia.

Onasemnogene abeparvovec è entrato a far parte della pipeline di Novartis lo scorso anno grazie all’acquisizione di $8,7 miliardi della società che lo aveva sviluppato, AveXis. Il programma clinico di Novartis contempla una serie di sperimentazioni che puntano a estendere l’impiego del farmaco anche nelle forme meno gravi della malattia, quelle cioè dove le mutazioni sono incomplete e consentono una limitata funzione dei motoneuroni.
Di recente la multinazionale svizzera aveva fatto sapere che il farmaco sarebbe cost effective a un prezzo di $4-5 milioni, anche se gli analisti ritengono che il prezzo finale sarà intorno ai $2 milioni.

Lo studio STR1VE
Al congresso americano sono stati presentati i dati aggiornati dello studio registrativo STR1VE di fase III su bambini con Sma di tipo 1 identificata mediante screening genetico, i quali hanno ricevuto una dose endovenosa di onasemnogene abeparvovec prima della comparsa dei sintomi.

Sulla base delle raccomandazioni del governo federale statunitense, gli stati stanno promuovendo lo screening genetico della Sma nei bambini per andare oltre l’attuale 15%, in modo da identificare la malattia prima che compaiano i sintomi.

Il trial ha iniziato l’arruolamento a fine 2017 e i risultati allo scorso marzo riportano che 11 dei 22 pazienti trattati sono stati in grado di sedersi senza supporto per 30 secondi o più, segnando un miglioramento rispetto agli 8 pazienti di fine dicembre. Tramite la misurazione con una scala oggettiva dei traguardi motori denominata CHOP-INTEND, a marzo i pazienti erano migliorati di circa 14 punti su una scala a 64 punti già cinque mesi dopo il trattamento, in crescita rispetto ai quasi 12 punti ottenuti in tre mesi.

I risultati sono coerenti con quelli di un altro studio, START, in pazienti sintomatici che attualmente è in fase di revisione da parte della Fda.

Dal punto di vista strategico, per la multinazionale svizzera sarà fondamentale allargare il bacino di utenza della terapia, espandendo le indicazioni anche alle forme meno gravi, il tipo 2 e 3. Anche se la forma di tipo 1 è la più comune e riguarda il 60% dei 4-500 nuovi nati affetti dalla malattia ogni anno, la mortalità è così alta e precoce che in ogni momento negli Usa ci sono solo circa 1000 pazienti in vita affetti dal tipo 1. Invece la forma di tipo 2 si presenta solo nel 30% dei neonati con Sma, ma la minore mortalità fa sì che siano in vita circa 6mila dei 9-10mila malati con questa forma della malattia.

Lo studio SPR1NT
La compagnia ha presentato anche i primi dati dal suo studio SPR1NT di fase III in neonati pre-sintomatici di età inferiore a sei settimane diagnosticati precocemente, con due o tre copie del gene Smn2 (il numero di copie è inversamente correlato alla gravità della malattia). Otto dei 18 pazienti arruolati avevano due copie di Smn2 e hanno visto un miglioramento medio di quasi 9 punti nel CHOP-INTEND solo un mese dopo la somministrazione, quattro sono stati in grado di stare seduti senza supporto per 30 secondi e uno di restare in piedi senza aiuto, che non succede mai nei bambini non trattati.

«La morte del motoneurone è un processo irreversibile, quindi il nostro obiettivo non è solo arrestare la progressione della malattia ma fermarla prima che i motoneuroni vengano danneggiati», ha spiegato Olga Santiago, responsabile medico di AveXis. «Quindi dobbiamo intervenire prima che compaiano i sintomi tramite una diagnosi al momento della nascita, come abbiamo fatto nello studio SPR1NT».

«Nei bambini con la Sma di tipo 2, la malattia è meno profonda», ha aggiunto. «Vediamo un arresto dello progresso della malattia nel momento in cui interveniamo. Non vi sono ulteriori degenerazioni dei motoneuroni e i pazienti continuano a svilupparsi e ad acquisire la funzione motoria che ci si aspetterebbe in base al normale sviluppo infantile».

Lo studio STRONG
Una terza sperimentazione di fase I in aperto ha coinvolto 30 pazienti più grandi con tre copie del gene Smn2, divisi in due gruppi in base all’età, 6-24 mesi e 24-60 mesi, sottoposti a somministrazione nel liquido spinale. Nel gruppo più giovane, due pazienti sono riusciti a stare in piedi e uno di camminare senza assistenza, mentre nel gruppo più grande un paziente ha acquisito la capacità di camminare con un supporto. Sei dei 12 soggetti più grandi hanno guadagnato almeno tre punti o più sulla Hammersmith functional motor scale un mese dopo il trattamento.

Nella versione europea del trial STR1VE si è verificato il decesso di un paziente, ma la compagnia ha dichiarato di non avere ulteriori informazioni sulle cause.