Atrofia muscolare spinale, per nusinersen dati positivi di efficacia/sicurezza long-term dallo studio SHINE

L'uso a pi¨ lungo termine dell'oligonucleotide antisenso nusinersen Ŕ sicuro ed efficace nei bambini con atrofia muscolare spinale (SMA) a esordio infantile. Lo suggeriscono i risultati ad interim dello studio SHINE in aperto, condotto su 89 pazienti che sono transitati dallo studio ENDEAR di fase 3. I nuovi dati sono stati presentati nel corso dell'Emerging Science Session durante il meeting annuale 2018 dell'American Academy of Neurology (AAN), che si Ŕ svolto a Los Angeles.

L'uso a più lungo termine dell'oligonucleotide antisenso nusinersen è sicuro ed efficace nei bambini con atrofia muscolare spinale (SMA) a esordio infantile. Lo suggeriscono i risultati ad interim dello studio SHINE in aperto, condotto su 89 pazienti che sono transitati dallo studio ENDEAR di fase 3. I nuovi dati sono stati presentati nel corso dell’Emerging Science Session durante il meeting annuale 2018 dell'American Academy of Neurology (AAN), che si è svolto a Los Angeles.

I partecipanti che hanno ricevuto il nusinersen per via intratecale sia nei trial originali sia in quelli più recenti hanno fatto registrare un continuo miglioramento della funzione motoria, come la stazione seduta e il controllo dei movimenti del capo, e del tempo di sopravvivenza libera da eventi (EFS), quali l’exitus o la necessità permanente di ventilazione assistita.

Inoltre il tempo medio EFS è apparso significativamente maggiore in questi pazienti rispetto a quelli sottoposti a una procedura “sham” (fittizia) nel trial ENDEAR e avevano in seguito iniziato il trattamento con nusinersen nello studio SHINE (rispettivamente 73 settimane vs 23 settimane). Non solo. Quest'ultimo gruppo ha mostrato ulteriori miglioramenti in termini di funzione motoria dopo lo “switch” al farmaco in studio.

Sebbene 83 pazienti nello studio SHINE presentassero un qualche tipo di evento avverso (AE), non si sono avuti gravi AE correlati al trattamento. Gli AE più comunemente segnalati sono stati febbre e infezioni del tratto respiratorio superiore.

La patologia e la storia registrativa del farmaco, in breve
La SMA – si ricorda – è una malattia genetica rara e spesso fatale che causa debolezza muscolare e perdita progressiva del movimento. Si tratta di una patologia ereditaria solitamente diagnosticata nel primo anno di vita che colpisce i neuroni motori. I pazienti presentano livelli insufficienti di una proteina chiamata SMN (Survival Motor Neuron), essenziale per il normale funzionamento e la sopravvivenza dei motoneuroni.

Nusinersen agisce attivando la funzione del gene SMN2. Prodotto da Biogen e commercializzato con il nome di Spinraza, nusinersen è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti nel gennaio 2017 per il trattamento di bambini e adulti con SMA ed è stato il primo farmaco a ricevere l'approvazione per questa condizione. Come accennato, viene somministrato per iniezione nel liquido cerebrospinale (CSF).

Secondo la FDA, il dosaggio raccomandato è di 12 mg per somministrazione. Il trattamento deve essere iniziato con quattro dosi di carico, con una dose di mantenimento somministrata successivamente ogni 4 mesi.

Nusinersen è stato quindi approvato, per la stessa indicazione, il 5 maggio 2017, dalla European Medicines Agency (EMA) e, nel settembre 2017, dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) con un iter accelerato per la concessione dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) di soli 64 giorni. Il farmaco in Italia è sottoposto a Registro di Monitoraggio su piattaforma web ed è prescrivibile in regime di rimborsabilità SSN.

I trial precedenti e lo studio ENDEAR
Al meeting AAN dello scorso anno sono stati presentati i risultati del trial CHERISH di fase 3 su 126 bambini affetti da SMA di età compresa tra 2 e 12 anni. Tali risultati avevano dimostrato che i partecipanti che avevano ricevuto 4 dosi del farmaco in studio per 9 mesi avevano raggiunto punteggi di miglioramento significativamente più elevati alla “Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded” rispetto a quelli che avevano ricevuto una procedura ‘sham’.

Il gruppo di trattamento attivo ha evidenziato inoltre maggiori miglioramenti nella funzione degli arti superiori e ha raggiunto ulteriori nuovi traguardi significativi (“milestones”) motori. Nello studio ENDEAR il 41% dei bambini trattati con nusinersen ha avuto un’importante risposta motoria a un'analisi ad interim e il 51% ha soddisfatto l’outcome alla fine dello studio contro lo 0% di quelli nel gruppo di controllo sham.

SHINE è stato progettato come studio di estensione in aperto per i partecipanti agli studi CHERISH, ENDEAR, CS12 e CS34. «Le dosi di nusinersen sono state somministrate secondo il regime e la coorte dei partecipanti del precedente studio» specificano i ricercatori, coordinati da Diana Castro, del Dipartimento di Pediatria, Neurologia e Neuroterapia presso l'University of Texas Southwestern Medical Center di Dallas (USA).

Le nuove evidenze
I dati presentati alla Emerging Science Sessions di quest'anno erano relativi a 89 pazienti provenienti dall’ENDEAR, che ha valutato la SMA a esordio infantile (che colpisce i soggetti «più propensi a sviluppare SMA di tipo 1» osservano i ricercatori). Di questi, 65 avevano precedentemente ricevuto il farmaco in studio e 24 avevano agito come controllo sham. La data limite per questa analisi ad interim è stata il 30 giugno 2017.

L'endpoint primario dello SHINE era la sicurezza/tollerabilità. Gli esiti secondari comprendevano il raggiungimento di traguardi motori nella Sezione 2 dell’ “Hammersmith Infant Neurological Examination” (HINE-2) e il tempo EFS. Tra i membri del gruppo che hanno ricevuto un trattamento continuativo con nusinersen, 60 hanno riportato un AE rispetto a 23 membri del gruppo di controllo sham trasferito al farmaco in studio.

Il numero di pazienti in ciascun gruppo che ha riportato AE era, rispettivamente, pari a 39 e 13 ma, come accennato sopra, nessuno degli AE è risultato essere correlato al trattamento. Ancora, 4 e 2 membri di ciascun gruppo, rispettivamente, hanno interrotto il trattamento a causa di un AE.

Il cambiamento medio osservato nel punteggio totale HINE-2 dall'inizio del trattamento con nusinersen fino all'ultima visita è stato maggiore nei partecipanti che hanno ricevuto il farmaco in studio sia nell’ENDEAR sia nello SHINE rispetto a quelli che hanno ricevuto la procedura sham nell’ENDEAR e poi il farmaco in studio nello SHINE.

In particolare nel primo gruppo la variazione media è stata di 5,8 (intervallo di confidenza al 95% [CI], 4,58 - 7,04) mentre nel secondo si è attestata a 1,1 (IC 95%, 0,20-1,90). Nei pazienti che hanno continuato il trattamento, il 28% ha raggiunto il controllo completo della testa e il 15% ha conseguito l’indipendenza nella stazione seduta quale più importante evento significativo motorio.

Il tempo medio al decesso o alla ventilazione permanente è stato di 73,0 settimane rispetto a 22,6 settimane per i due gruppi di trattamento, rispettivamente. Tra coloro che hanno iniziato il trattamento con nusinersen durante lo studio SHINE, il 58% era vivo senza ventilazione permanente alla data limite dell'analisi.

Verso una modificazione della storia naturale di malattia
Castro ha ricordato che, intorno all'età di 3-4 mesi, i pazienti con SMA a insorgenza infantile hanno storicamente iniziato a vedere un deterioramento delle funzioni respiratorie superiori con necessità di utilizzare un sistema di ventilazione 24 ore su 24, 7 giorni su 7.

«Il farmaco ora non permette al paziente di arrivare al punto in cui ha bisogno di una ventilazione a tempo pieno o dove avrà più eventi che li metteranno a rischio di morire, quindi è sicuramente un miglioramento» ha aggiunto. «Le famiglie sono molto grate per tutto. Per esempio, un bambino che ha avuto problemi a portarsi un cucchiaio in bocca è ora in grado di ricominciare a nutrirsi. Ciò è molto significativo per le attività quotidiane di questi pazienti».

Castro ha spiegato che, con i suoi colleghi, porterà avanti un'altra analisi dei dati dello studio SHINE che «fornirà ulteriori informazioni su sicurezza/tollerabilità a lungo termine ed efficacia delle dosi ripetute di nusinersen su più popolazioni con SMA».

In ogni caso, gli autori si sono detti soddisfatti dei risultati di efficacia già raggiunti. «La storia naturale di questi pazienti si sta modificando. Se riusciamo a diagnosticare e trattare questi bambini precocemente, speriamo di poter migliorare i loro risultati».

A.Z.

Riferimento bibliografico:
Castro D. Longer-term Assessment of the Safety and Efficacy of Nusinersen for the Treatment of Infantile-onset Spinal Muscular Atrophy (SMA): An Interim Analysis of the SHINE Study. American Academy of Neurology (AAN) 2018 Annual Meeting. Emerging Science Session, Talk 003. Presented April 24, 2018.