Avanza il fronte della sfingosina-1-fosfato contro la sclerosi multipla: la promessa di ozanimod

Ozanimod, modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P), ha significativamente ridotto l'attivitą lesionale alla risonanza magnetica (RM) in pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR) partecipanti allo studio RADIANCE di fase II, evidenziando un profilo di sicurezza favorevole per un periodo di 24 settimane. Questi risultati, pubblicati online su Lancet Neurology, offrono la giustificazione per l'esecuzione di trial di fase III che, infatti, sono gią in corso.

Ozanimod, modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P), ha significativamente ridotto l’attività lesionale alla risonanza magnetica (RM) in pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR) partecipanti allo studio RADIANCE di fase II, evidenziando un profilo di sicurezza favorevole per un periodo di 24 settimane. Questi risultati, pubblicati online su Lancet Neurology, offrono la giustificazione per l’esecuzione di trial di fase III che, infatti, sono già in corso.

La S1P è una molecola solubile di segnalazione coinvolta in una vasta gamma di processi immunologici, cardiovascolari e neurologici attraverso l'interazione con cinque componenti di una famiglia di recettori accoppiati alla proteina G: S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4 e S1PR5, ricordano gli estensori dello studio, coordinati da Jeffrey A. Cohen, del Neurological Institute presso la Cleveland Clinic (USA).

Differenze farmacologiche e farmacocinetiche tra molecole affini
Già impiegato nel trattamento della SMRR è fingolimod, un analogo della S1P che, dopo fosforilazione, agisce come modulatore di S1PR1, S1PR3, S1PR4 e S1PR5. Dopo l’iniziale azione agonistica seguita dall’internalizzazione e dalla degradazione del recettore, si attua un’azione funzionale antagonistica su S1PR1 che svolge un ruolo importante nella migrazione dei linfociti. Si ritiene che l’efficacia di fingolimod nella SMRR derivi principalmente dall’inibizione della fuoriuscita dai linfonodi delle cellule B e delle cellule T sia naïve sia di memoria centrale, con conseguente ridotta infiltrazione di cellule infiammatorie nel sistema nervoso centrale (SNC).

«Ozanimod è una nuovo modulatore per os selettivo che regola le piccole molecole S1PR1 e S1PR5 nella fase di sviluppo di patologie infiammatorie immuno-mediate, tra le quali la SSRM e le malattie infiammatorie croniche dell'intestino» spiegano Cohen e colleghi. «A differenza di fingolimod, ozanimod non ha bisogno di fosforilazione per l'attivazione e ha un tempo di dimezzamento di 19 ore, consentendo una somministrazione once-daily. Pertanto provoca una riduzione dose-dipendente della conta dei linfociti circolanti, ma con recupero rapido degli stessi dopo l'interruzione del trattamento a causa della sua breve emivita».

Inoltre ozanimod attraversa la barriera emato-encefalica e ha una bassa concentrazione di picco nel plasma a causa del suo elevato volume di distribuzione di un assorbimento ritardato, portando a bassa esposizione sistemica che riduce gli effetti di prima dose sulla frequenza cardiaca. Un regime di titolazione della dose terapeutica mitiga ulteriormente potenziali effetti cardiaci di prima dose.

«In base a queste proprietà farmacocinetiche e farmacologiche ci si attenderebbe un miglioramento del profilo di sicurezza rispetto a fingolimod, senza compromissione dell'efficacia» affermano gli autori, i quali hanno intrapreso RADIANCE, un trial combinato di fase II/III con ozanimod su adulti con SMRR. Un'analisi ad interim durante il trial di fase II, pianificata a circa 1 mese di distanza dopo l'arruolamento dell’ultimo paziente, ha consentito l’inizio della sperimentazione di fase III prima del completamento della fase II. Qui sono riportati i risultati di sicurezza ed efficacia controllati con placebo alla settimana 24 del trial RADIANCE di fase II.

Netta riduzione delle lesioni RM gadolinio-captanti rispetto al placebo
I pazienti con SMRR sono stati reclutati da 55 cliniche accademiche e private specializzate  in 13 Paesi d’Europa e negli Stati Uniti. I partecipanti eleggibili erano di età compresa tra 18 e55 anni, presentavano un punteggio all’Expanded Disability Status Scale (EDSS) tra 0 e 5,0 e avevano avuto una o più recidive nei 12 mesi precedenti oppure una o più recidive negli ultimi 24 mesi e una o più lesioni gadolinio-captanti alla RM negli ultimi 12 mesi prima dello screening.

I partecipanti sono stati randomizzati via computer in rapporto 1: 1: 1 a ricevere ozanimod (0,5 mg o 1 mg) o placebo una volta al giorno per 24 settimane da un team statistico indipendente. I partecipanti alla sperimentazione, il personale nella struttura di studio, gli addetti alla RM, i membri del comitato direttivo e gli statistici deputati all’analisi dei dati non erano a conoscenza del trattamento assegnato.

Per attenuare gli effetti cardiaci di prima dose, ozanimod è stato titolato da 0,25 mg a 0,5 mg o 1 mg nell’arco di 8 giorni. L'endpoint primario era costituito dal numero cumulativo delle lesioni totali gadolinio-captanti alla RM misurate da un centro di analisi RM indipendente alle settimane 12-24 dopo l'inizio del trattamento. È stata effettuata un'analisi intention to treat. La popolazione studiata era composta da 258 partecipanti: 88 assegnati al placebo, 87 a ozanimod 0,5 mg e 83 a ozanimod 1 mg; 252 pazienti (98%) hanno completato il trattamento assegnato.

Il numero cumulativo medio di lesioni captanti il gadolinio alle settimane 12-24 è stato di 11,1 nel gruppo placebo rispetto al 1,5 con ozanimod 0,5 mg (odds ratio, OR = 0,16; p <0,0001) e a 1,5 con ozanimod 1 mg (OR = 0,11; p <0,0001). Tre eventi avversi severi non correlati al trattamento sono stati riportati in pazienti assegnati a ozanimod 0,5 mg: neurite ottica, disfunzione autonomica somatoforme e metaplasia squamosa del collo dell'utero (HPV-correlata). Non sono stati segnalati eventi avversi gravi infettivi o cardiaci e non è insorto alcun caso di edema maculare.

Gli eventi avversi più comuni nei gruppi ozanimod 0,5 mg e 1 mg rispetto al placebo sono stati nasofaringite (11 e 5 vs 12, rispettivamente), mal di testa (5 e 3 vs 8) e infezioni del tratto urinario (6 e 2 contro 2). La massima riduzione della frequenza media cardiaca al monitoraggio Holter durante le prime 6 ore nei partecipanti trattati con ozanimod è stata inferiore a 2 battiti al minuto (bpm) rispetto al basale. Non si è evidenziato alcun aumento dell'incidenza di blocco atrio-ventricolare o pausa sinusale durante il trattamento con ozanimod (effetti mediati da S1PR3).

Risultati promettenti ma indispensabili conferme dai trial di fase III in corso
«I risultati riportati dal trial RADIANCE di fase II sono promettenti» commentano Cohen e colleghi. «Tuttavia, 24 settimane rappresentano una durata piuttosto breve dello studio. Questo lasso di tempo era adatto per mostrare gli effetti dell’ozanimod sull'attività delle lesione alla RM, ma un arco di tempo più lungo, di 1-2 anni (ovvero quello previsto nei due trial di fase III in corso) è necessario per valutare definitivamente altri risultati, come la risposta clinica, stabilita in base alle recidive e alla progressione della disabilità fisica».

Safety and efficacy of the selective sphingosine 1-phosphate receptor modulator ozanimod in relapsing multiple sclerosis (RADIANCE): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial
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