L’azatioprina (AZA) rimane un valido farmaco di prima linea contro la neuromielite ottica (NMO) se i suoi effetti collaterali sono tollerati. Difatti, l’elevato tasso di sospensione che si riscontra nel tempo sembra riflettere una scarsa tollerabilità piuttosto che una mancanza di efficacia. Sono i risultati di un’ampia revisione britannica apparsa online sul Multiple Sclerosis Journal.

«Circa il 70% dei casi di NMO sono associato ad anticorpi contro l’aquaporina 4 (AQP4-Ab), fattore predittivo di recidive» ricordano i ricercatori, coordinati da Liene Elsone, del Walton Centre NHS Foundation Trust (UK). «Le recidive sono trattate con alte dosi di steroidi. Il trattamento acuto non sempre è efficace e le disabilità insorte sono attribuite alle recidive. Pertanto è cruciale un’immediata immunosoppressione a lungo termine. Vari immunosoppressori, compresa l’AZA, sono stati trovati utili».

«L’ampia disponibilità, la familiarità, il basso costo, la somministrazione per via orale e un ragionevole profilo di sicurezza ha reso AZA (in monoterapia o in combinazione con steroidi) uno dei trattamenti preventivi più comunemente usati in NMO e nei disturbi dello spettro NMO (NMODS)» affermano Elsone e colleghi.

L’AZA è una tiopurina ed esercita la sua azione immunosoppressiva come antagonista delle purine endogene componenti il DNA, l’RNA e alcuni coenzimi. Le tiopurine sono prefarmaci e pertanto richiedono di essere attivati dalla ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi. AZA è metabolizzata dall’enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT), ma circa l’11% della popolazione ha bassi livelli di attività TPMT e hanno maggiori probabilità di sviluppare effetti collaterali, compreso il rischio di mielosoppressione.

Quando usato in NMO tipicamente AZA è dosato inizialmente a 25 mg e aumentato fino a 2,5-3 mg/kg/die per poche settimane insieme con 0,5-1 mg/kg/die di prednisolone. Quest’ultimo è poi lentamente ridotto fino a una bassa dose di mantenimento o una volta che il dosaggio di AZA è stabilito, generalmente entro 6 mesi.

«Sebbene sia efficace» osservano Elsone e collaboratori «AZA è spesso sospeso a causa di effetti collaterali o recidive improvvise. Non ci sono dati sulla quota di pazienti che rimane in terapia con AZA sul lungo termine. Abbiamo voluto allora valutare l’efficacia, la tollerabilità e il mantenimento della terapia con AZA sul lungo termine nei pazienti con NMO e identificare le cause della sospensione del trattamento».

È stata condotta una revisione retrospettiva di cartelle cliniche di 103 pazienti NMO positiv agli anticorpi anti-aquaporina 4 e con NMOSD trattati con AZA: «Si tratta della più ampia coorte mai riportata di pazienti AQP4-Ab positivi trattati con AZA» commentano gli autori. «Abbiamo scelto solo pazienti aQP4-Ab positivi per evitare qualsiasi incertezza in relazione alla diagnosi».

L’89% (n=92) dei soggetti ha avuto una diminuzione del tasso mediano annualizzato di recidive, passando da 1,5 a 0 (p<0,00005) con il trattamento. Il 61% (n=63)     è rimasto libero da recidive a un follow-up mediano di 18 mesi. La funzione neurologica è migliorata o si è stabilizzata nel 78% dei casi.

All’ultimo follow-up, il trattamento risultava sospeso nel 46% (n=47). Di questi, il 62% (n=29) a causa di effetti collaterali, il 19% (n=9) per exitus, il 15% (n=7) per continua attività di malattia e il 2% (n=1) per via una gravidanza. Utilizzando le curve di Kaplan-Meyer, gli autori hanno stimato che i pazienti persistevano nel trattamento con AZA per più di 1 anno nel 73% dei casi, più di 3 nel 58%, più di 5 nel 47% e oltre 10 anni nel 33%.

«Abbiamo riscontrato che l’89% dei pazienti ha avuto una riduzione di recidive, in linea con i risultati di altri studi» si legge. «Il 61% dei pazienti della nostra coorte era libero da recidive. Dopo esclusione dei pazienti in terapia per un tempo relativamente breve o con una cessazione precoce del trattamento, il numero dei pazienti liberi da recidive è sceso a 49%».

«I risultati del nostro studio confermano che gli effetti collaterali sono la ragione più frequente (62%) per la sospensione della terapia nei pazienti NMO trattati con AZA» affermano. «Degli effetti collaterali identificati, le modificazioni ematologiche e gastroenteriche possono essere quelle con maggiore probabilità attribuibili ad AZA. L’8% (8 pazienti su 103) ha smesso l’AZA per modificazioni ematologiche e il 18% (18 pazienti su 103) per problemi gastrointestinali, quali vomito e nausea».

«Secondo noi» è la considerazione finale «il mero risparmio economico non è una ragione sufficiente per usare un farmaco se sono disponibili trattamenti di efficacia superiore, specie in patologie come la NMO, a causa della morbilità importante associata alle recidive. Ma non è nota al momento l’efficacia comparata di farmaci per la NMO e non sono disponibili studi randomizzati head-to-head. Finché tale evidenza non sarà disponibile, l’uso di AZA come agente di prima linea con aggiunta di farmaci più costosi in caso di recidive, sembra essere una strategia appropriata».

Arturo Zenorini

Elsone L, Kitley J, Luppe S, et al. Long-term efficacy, tolerability and retention rate of azathioprine in 103 aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder patients: a multicentre retrospective observational study from the UK. Mult Scler, 2014 Mar 19. [Epub ahead of print]
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