Brexanolone, uno steroide neuroattivo contro lo stato epilettico super-refrattario

In una coorte di dimensioni limitate, il brexanolone ha dimostrato tollerabilità in pazienti affetti da stato epilettico super-refrattario (SRSE) di eziologie eterogenee e si è associato a un tasso elevato di svezzamento (weaning) di successo di agenti terapeutici anestetici (TLA). I risultati dello studio di fase 1/2 - pubblicati su "Annals of Neurology" - suggeriscono l'eventuale sviluppo del brexanolone come terapia aggiuntiva nel SRSE che richiede il coma farmacologico per il controllo della crisi.

In una coorte di dimensioni limitate, il brexanolone ha dimostrato tollerabilità in pazienti affetti da stato epilettico super-refrattario (SRSE) di eziologie eterogenee e si è associato a un tasso elevato di svezzamento (weaning) di successo di agenti terapeutici anestetici (TLA). I risultati dello studio di fase 1/2 - pubblicati su “Annals of Neurology” - suggeriscono l'eventuale sviluppo del brexanolone come terapia aggiuntiva nel SRSE che richiede il coma farmacologico per il controllo della crisi.

«L’SRSE è una forma di stato epilettico pericoloso per la vita che continua o si ripete nonostante 24 ore o più di trattamento anestetico» ricordano gli autori, coordinati da Eric S. Rosenthal, del Massachusetts General Hospital di Boston (USA).

Il meccanismo d’azione dell’allopregnanolone a livello cerebrale
«L'allopregnanolone è un potente steroide neuroattivo prodotto endogeno che agisce come un modulatore allosterico positivo (PAM) su un'ampia gamma di isoforme di tipo A di tipo gamma-aminobutirrico (GABAAR) espresse in tutto il cervello, incluse quelle che mediano l'inibizione fasica o tonica» spiegano i ricercatori.

«I recettori extrasinaptici che contengono la subunità delta che mediano l'inibizione tonica sono particolarmente sensibili alla modulazione da neurosteroidi. Gli effetti robusti di allopregnanolone in molteplici popolazioni del recettore GABAA in vitro producono una potente regolazione della funzione corticale, soprattutto in condizioni di ipereccitabilità» proseguono.

«Oltre alle evidenze pre-cliniche, tre recenti case report riportano il successo del trattamento con SRSE con brexanolone» aggiungono. «Date le prove che suggeriscono potenziali benefici dell’allopregnanolone nel trattamento dell’SRSE, abbiamo condotto uno studio multicentrico di fase 1/2 in pazienti con SRSE per valutare la sicurezza e la tollerabilità di brexanolone, una formulazione proprietaria acquosa di allopregnanolone». Gli obiettivi secondari del trial includevano l’analisi farmacocinetica e la valutazione in aperto della risposta di brexanolone durante e dopo il weaning del TLA di terza linea.

I metodi, i risultati
I pazienti che ricevevano TLA per il controllo dell’SRSE erano idonei per infusioni da carico di brexanolone da 1 ora in aperto, seguite da un'infusione di mantenimento. Dopo 48 ore di infusione di brexanolone, si è effettuato il weaning dei TLA durante la fase di mantenimento di brexanolone. Dopo 4 giorni la dose di brexanolone è stata ridotta. La sicurezza e lo stato funzionale sono stati valutati in tre settimane di follow-up.

Venticinque pazienti hanno ricevuto in aperto il farmaco in studio aperto. Nessun evento avverso grave (SAE) è stato attribuibile a brexanolone, come determinato dal Comitato per la Revisione della Sicurezza (Safety Review Committee).

Sedici pazienti (64%) hanno presentato uno o più SAE. Si sono verificati sei decessi, tutti ritenuti correlati alle condizioni mediche sottostanti. Ventisette pazienti sono stati sottoposti ad almeno un tentativo di weaning di TLA. Diciassette (77%) hanno raggiunto l'endpoint della risposta di successo con l'abbandono di TLA prima della riduzione delle dosi di brexanolone. Sessanta (73%) hanno conseguito un weaning totale di successo dai TLA entro 5 giorni dall'inizio dell’infusione di brexanolone senza reintegrazione dell'agente anestetico nelle seguenti 24 ore.

Le implicazioni per la pratica clinica
«I risultati di questo studio dimostrano che, nonostante la rara natura dell’SRSE e la variabilità del trattamento clinico, è possibile realizzare uno studio interventistico in pazienti critici con SRSE» osservano Rosenthal e colleghi. «Il brexanolone è inoltre apparso ben tollerato nel campione dei pazienti studiati».

Non solo. «Questo trial in aperto ha dimostrato la possibilità di osservare la risposta clinica dell’SRSE durante e dopo infusione di brexanolone» commentano i ricercatori, e «il miglioramento clinico» rilevano «è stato osservato nonostante al basale vi fossero una significativa morbilità neurologica e sistemica, una refrattarietà precedente a più farmaci antiepilettici (AED) e una pregressa dipendenza da uno o più TLA per il controllo dell’attacco».

«I dati» concludono gli autori dello studio «dimostrano che brexanolone può offrire un nuovo approccio come terapia aggiuntiva ai TLA nella gestione di bambini e adulti con SRSE. Questa ipotesi è in fase di verifica sperimentale in un più ampio trial controllato che è attualmente in corso in 15 Paesi».

Arturo Zenorini

Bibliografia:
Rosenthal ES, Claasen J, Wainwright MS, et al. Brexanolone as adjunctive therapy in super-refractory status epilepticus. Ann Neurol, 2017;82(3):342-52.
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