Secondo i risultati di uno studio pubblicato online su “Epilepsia”, il cannabidiolo (CBD), derivato della cannabis in sperimentazione come potenziale trattamento per le crisi comiziali, può interagire negativamente con i farmaci antiepilettici comunemente usati (AED).

L’analisi ha riguardato uno studio in corso in aperto per uso compassionevole di CBD condotto su 42 bambini e 39 adulti per potenziare l’efficacia della terapia. I risultati relativi al gruppo completo hanno mostrato che l’aumento della dose di CBD si associa a un aumento significativo dei livelli sierici di rufinamide, topiramato e N-desmetilclobazam e a una significativa diminuzione di clobazam.

Il sottogruppo dei soli soggetti adulti ha anche mostrato una significativa associazione tra l’aumento della dose di CBD e un incremento dei livelli sierici di zonisamide ed eslicarbazepina. Tuttavia, tutte queste modificazioni sieriche sono state considerate all’interno di un range terapeutico accettabile, fatta eccezione per N-desmetilclobazam e clobazam.

Comunque, l’aumento del dosaggio di CBD è apparso legato anche a modificazioni dei test di funzionalità epatica nell’intera popolazione in studio che riceveva in concomitanza il valproato. «Questi dati» sottolineano gli autori, coordinati da Tyler E. Gaston, della University of Alabama at Birmingham Epilepsy Center «sottolineano l’importanza di monitorare i livelli degli AED e degli enzimi epatici quando si tratta un paziente con CBD».

Le sperimentazioni in corso e le aree non ancora indagate
Precedenti studi hanno suggerito che la CBD può ridurre lei convulsioni in una serie di disturbi epilettici, tra cui la sindrome di Dravet e quella di Lennox-Gastaut. Tuttavia «finora, erano disponibili pochi dati sulle interazioni di CBD con altri AED» scrivono i ricercatori.

Di qui l’attuale studio, prospettico e per uso compassionevole, che è stato progettato per valutare la sicurezza di CBD e il suo potenziale come terapia add-on nelle forme farmacoresistenti, includendo il frequente monitoraggio dei livelli sierici di AED nel caso di qualsiasi interazione farmacologica. «Tenuto conto di quanto è noto sul meccanismo di azione e sul metabolismo di CBD, abbiamo sospettato che potessero essere influenzati altri AED con metabolismo basato su enzimi simili» scrivono Gaston e colleghi.

Il protocollo dello studio e l’analisi effettuata
Tutti i partecipanti hanno ricevuto 5 mg/kg al giorno di CBD e sono stati istruiti affinché dividessero l’assunzione in due dosi - una al mattino e una alla sera - e lo portassero con sé insieme ai loro altri AED. I pazienti si recavano in clinica ogni 2 settimane, dove sono stati effettuati aggiustamenti della dose di CBD con incrementi di 5 mg/kg/die, fino a un massimo di 50 mg/kg al giorno.

A ogni visita i pazienti sono stati anche pesati e sottoposti a esami neurologici e test di laboratorio. Di ogni paziente, inoltre, è stato valutato il "diario delle crisi" che includeva i possibili effetti avversi. Nei soggetti in terapia concomitante con valproato sono stati confrontati i livelli di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi con i risultati dei test di funzionalità epatica al basale.

In questa analisi i ricercatori hanno esaminato i dati del primo anno per 39 soggetti adulti (51% donne; età media: 29,1 anni) e 42 partecipanti pediatrici (48% ragazze; età media: 10,4 anni). L'età media all’insorgenza degli attacchi era rispettivamente di 7,2 e 2,4 anni mentre il numero medio di AED assunti all'arruolamento nello studio era, nell’ordine, pari a 3,2 e 3,0.

Inoltre, i più comuni tipi di crisi per gli adulti era solo parziale (n = 26), seguito da solo generalizzata (n = 8). Per i bambini erano i più comuni (n = 28) convulsioni solo generalizzate seguite da solo parziali (n = 8).

I risultati in dettaglio
Come accennato, i risultati del gruppo completo hanno mostrato che aumentando la dose di CBD vi era un’associazione significativa con livelli aumentati di N-desmetilclobazam (il metabolita attivo del clobazam, P <0,001), topiramato (P <0,001), rufinamide (P = 0,004) e zonisamide (P = 0,02). Non c'erano invece legami significativi tra la titolazione di CBD e altri antiepilettici valutati, inclusi levetiracetam, clonazepam, lamotrigina e lacosamide.

Come eventi avversi, 8 bambini su 15 e 12 adulti su 6 in terapia con clobazam hanno riportato almeno un episodio di sedazione e si è riscontrata un’associazione significativa tra N-desmetilclobazam e frequenza totale di sedazione nel gruppo costituito da soli adulti (p = 0,02).

Tutti i pazienti che hanno ricevuto CBD e valproato hanno avuto livelli medi di aspartato aminotransferasi significativamente superiori rispetto a coloro che non stavano assumendo valproato (rispettivamente 37,1 vs 23,97 U/L; p = 0,003) e avevano anche livelli superiori di alanina aminotransferasi (35,3 vs 23,7; P = 0,03). Tutti questi valori sono stati peraltro considerati all’interno di un range di normalità.

Tuttavia, sia valproato sia CBD «sono stati sospesi in 4 dei 14 bambini a causa dei risultati elevati dei test di funzionalità epatica, superiori a tre volte il limite superiore della norma mentre il solo valproato è stato interrotto in uno degli 8 adulti a causa di livelli approssimativamente due volte superiori ai limiti della norma» scrivono i ricercatori, specificando che tali livelli si sono rapidamente normalizzati dopo aver effettuato una modifica della farmacoterapia.

«In futuro saranno necessari studi di farmacocinetica formali in circostanze controllate per confermare ulteriormente tali interazioni» aggiungono. Dato che il CBD è un estratto vegetale, vi è la percezione che sia naturale e sicuro, osservano i ricercatori, ma «anche se questo può essere in gran parte vero, il nostro studio dimostra che CBD, proprio come gli altri AED, ha interazioni con altri farmaci anticomiziali e sia i pazienti sia i curanti hanno bisogno di esserne a conoscenza» concludono.

A.Z.

Bibliografia:
Gaston TE, Bebin EM, Cutter GR, et al. Interactions between cannabidiol and commonly used antiepileptic drugs. Epilepsia, 2017 Aug 6. [Epub ahead of print]
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