Cefalea cronica, fremanezumab (anti CGRP) centra l'end point in Fase III

La somministrazione mensile e trimestrale del farmaco sperimentale fremanezumab hanno consentito di ridurre i giorni mensili con emicrania ottenendo i risultati previsti dall'end point principale dello studio di Fase III HALO CM. Lo ha reso noto l'israeliana Teva che sta sviluppando il farmaco.

La somministrazione mensile e quella trimestrale del farmaco sperimentale fremanezumab hanno consentito di ridurre i giorni mensili con emicrania ottenendo i risultati previsti dall’end point principale dello studio di Fase III HALO CM. Lo ha reso noto l’israeliana Teva che sta sviluppando il farmaco.

Il farmaco appartiene alla nuova classe degli inibitori del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) un potente vasodilatatore chiamato in causa nelle forme di cefalea cronica.

Nello studio sull'emicrania cronica i pazienti trattati con fremanezumab hanno registrato una riduzione statisticamente significativa del numero di giorni di cefalea mensile di almeno moderata gravità rispetto al placebo (-2,5 giorni) durante il periodo di 12 settimane dopo la prima dose, sia per un regime di cura che prevedeva una somministrazione mensile del farmaco ( -4,6 giorni p <0,0001) che per un regime trimestrale (-4,3 giorni p <0,0001).

Inoltre, i pazienti trattati con fremanezumab hanno sperimentato un significativo miglioramento rispetto al placebo su tutti gli endpoint secondari per regimi di dosaggio mensili e trimestrali, tra cui: tasso di risposta, insorgenza di efficacia, efficacia come monoterapia e disabilità. I risultati sono stati positivi, e di 13 confronti gerarchici, p era

Sulla base di questi risultati, entro la fine dell'anno Teva prevede di presentare una domanda di licenza biologica all'Fda.

Nelle prossime settimane saranno resi noti anche i dati dello studio HALO EM di fase III in pazienti con emicrania episodica.

Informazioni sul programma clinico HALO
Gli studi HALO EM e CM sono studi di Fase III a 16 settimane, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, in gruppi paralleli per confrontare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia dei quattro regimi di somministrazione di fremanezumab sottocutaneo rispetto al placebo negli adulti con emicrania episodica e cronica. Gli studi comprendono una visita di screening, un periodo di 28 giorni di run-in e un periodo di trattamento di 12 settimane (84 giorni), compresa una valutazione finale alla settimana 12 (visita di fine trattamento, quattro settimane dopo la dose finale del farmaco in studio.

Nello studio HALO CM, 1.130 pazienti sono stati randomizzati (circa 376 pazienti per gruppo di trattamento). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1: 1: 1 per ricevere iniezioni sottocutanee di fremanezumab a 675 mg all'avvio seguito da dosi mensili di 225 mg per due mesi (regime di dose mensile), fremanezumab a 675 mg all'inizio e seguiti da placebo per due mesi (regime trimestrale di somministrazione), o tre dosi mensili di placebo corrispondenti. L'endpoint primario di efficacia dello studio HALO CM è stato il cambiamento medio rispetto al basale (periodo di 28 giorni di run-in) nel numero medio mensile di giorni di cefalea di gravità severa durante le 12 settimane successive alla prima dose di fremanezumab.

Fremanezumab (TEV-48125)
Fremanezumab è un anticorpo monoclonale totalmente umanizzato che punta al ligando CGRP, un obiettivo farmacologico ben validato nell'emicrania.

Cos’è il CGRP
Il CGRP (acronimo dall'inglese Calcitonin Gene Related Peptide, peptide correlato al gene della calcitonina) è un neuropeptide composto da 37 amminoacidi ed è prodotto tramite lo splicing alternativo della calcitonina, un gene localizzato sul cromosoma 11. Si tratta di un potente peptide vasodilatatore e può intervenire nella trasmissione del dolore, interessando il sistema nervoso periferico e centrale.

L'aumento dei livelli di CGRP è stato segnalato in emicrania e una serie di altre malattie, come l'insufficienza cardiaca e l'ipertensione. Pertanto, antagonisti del recettore CGRP potrebbero risultare utili come agenti antiemicranici.

Il CGRP è stato scoperto nel 1942 quale prodotto alternativo del gene per la calcitonina. Inizialmente riconosciuto quale peptide con effetto vasodilatore,  presto si è capito il suo più ampio coinvolgimento nei meccanismi di autoregolazione cerebrale del sistema trigemino-vascolare e nocicettivo. Più recentemente si è ipotizzato che il CGRP fosse implicato nella patogenesi emicranica.

Lo scenario competitivo della classe degli anti CGRP
 Per questa nuova classe, oltre a Teva sono in lizza Amgen e Novartis (erenumab), Lilly (galcanezumab), Allergan (MK-1602) e la piccola biotech americana Alder Biopharmaceuticals (ALD403).

Secondo la società di analisi finanziaria Bernstein, questa classe di farmaci dovrebbe arrivare a generare vendite complessive per $6 miliardi.

Amgen è considerata l’azienda in pole position per arrivare prima sul mercato. Recentemente, la società americana ha ceduto a Novartis una parte dei suoi diritti sul farmaco. Lo scorso autunno, con largo anticipo sui concorrenti, sono stati presentati i dati positivi di Fase III per erenumab: su base mensile, una dose di 70 mg ha determinato una riduzione di 1,1 giorni di cefalea cronica Successivamente, lo studio STRIVE, sempre su erenumab, ha fornito una riduzione media di 3,2 e 3,7 giorni dal basale in giorni di emicrania mensile per le dosi da 70 mg e 140 mg rispettivamente, rispetto ad una riduzione di 1,8 giorni nel braccio placebo.

Un paio di settimane fa è stato il turno di Lilly che ha presentato i risultati di Fase III per il galcanezumab, che ha determinato una riduzione di due giorni di cefalea nell’arco del mese.

Anche la piccola biotech Alder si sta attrezzando per una guerra commerciale con il loro farmaco. Infine, Allergan ha in programma un piano clinico di fase III per una terapia orale anti-CGRP ottenuta nel 2015 in licenza da Merck versando un anticipo di 250 milioni di dollari.

Tutti questi farmaci sperimentali hanno mostrato un'efficacia simile nei test di fase III, eliminando completamente la cefalea nel 10-20% dei pazienti e riducendo della metà gli attacchi in otre il 50% dei pazienti studiati. Di conseguenza, gli analisti sono alla ricerca di modi per differenziare questi farmaci per aiutarli a valutare il loro potenziale.

Douglas Tsao di Barclays ha osservato che il successo con il regime a dosaggio trimestrale messo a punto da Teva segna un vantaggio competitivo per fremanezumab e, supponendolo approvato, sarebbe un differenziatore rispetto ai programmi di Amgen e Eli Lilly. Da non trascurare, che negli studi di Teva erano arruolati anche pazienti che erano in monoterapia con dosi stabili di farmaci profilattici e nei quali dunque il miglioramento era molto più difficile da ottenere.