In uno studio pilota effettuato su bambini affetti da lipofuscinosi ceroide neuronale (nota anche come malattia di Batten) la terapia combinata cisteamina bitartrato e N-acetilcisteina ha determinato:
1) un ritardo dell’evoluzione verso lo stato vegetativo (evidenziato da un quadro elettroencefalografico [EEG] isoelettrico);
2) una deplezione, al microscopio, di GROD (depositi granulari osmiofili) ossia accumuli neuronali lisosomiali di due lipidi: lipofuscina e ceroide;
3) benefici soggettivi riferiti dai genitori e dai medici. Questi risultati, pubblicati online su Lancet Neurology, forniscono una guida per future valutazioni di terapie sperimentali.

«La lipofuscinosi ceroide neuronale infantile rappresenta una devastante malattia neurodegenerativa da accumulo lisosomiale causato da mutazioni nel gene PPT1, che codifica per la palmitoil-proteina tioesterasi 1» premettono i ricercatori, guidati da Sondra W. Levin, dell’Eunice Kennedy-Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD). «Avevamo già evidenziato che la fosfocisteamina e l’N-acetilcisteina mediano la deplezione ceroide in cellule di coltura tratte da pazienti con questa malattia. Il nostro scopo ora era quello di verificare se la combinazione di cisteina orale bitartrato e N-acetilcisteina portasse beneficio in questa popolazione di pazienti».

Per questo studio pilota sono stati considerati eleggibili per l’inclusione bambini di età compresa tra 6 mesi e 3 anni d’età con lipofuscinosi ceroide neuronale con, tra le sette mutazioni PPT1, una delle due maggiormente letali. Tutti i pazienti sono stati reclutati tramite invii di medici. I pazienti hanno ricevuto cisteamina bitartrato per via orale (60 mg/kg/die) e N-acetilcisteina (60 mg/kg/die) e sono stati valutati ogni 6-12 mesi fino a quando non avessero manifestato un EEG isoelettrico o fossero troppo malati per essere trasportati.

I pazienti sono stati anche valutati mediante elettroretinografia, risonanza magnetica (RM) cerebrale, spettroscopia in risonanza magnetica (RMS) e analisi in microscopia elettronica di leucociti per GROD. I pazienti sono stati inoltre sottoposti a esame medico e a valutazione del neurosviluppo secondo la scala di Denver. Gli outcome sono stati confrontati con la storia naturale riferita della lipofuscinosi ceroide neuronale nell’età infantile e con quella dei fratelli maggiori affetti.

«Tra il 14 marzo del 2001 e il 30 giugno del 2012 abbiamo reclutato 10 bambini con lipofuscinosi ceroide neuronale. Uno di questi è stato perso al follow-up dopo la prima visita e nove (cinque femmine e quattro maschi) sono stati seguiti per un periodo compreso tra 8 e 75 mesi» affermano Levin e collaboratori. «Gli esami RM hanno evidenziato anomalie simili a quelle riscontrate ad altre in precedenti rapporti: il volume cerebrale e l’acido N-acetil-aspartico erano costantemente diminuiti, ma non erano disponibili per un confronto studi pubblicati quantitativi RM o RMS».

«Nessuno dei bambini ha acquisito nuove capacità correlate allo sviluppo» proseguono gli autori «e la loro funzione retinica è diminuita progressivamente. Però il tempo medio all’EEG isoelettrico (52 mesi, SD 13) è stato maggiore di quanto descritto in precedenza (36 mesi). Alla prima visita di follow-up, i leucociti periferici in tutti e 9 i pazienti hanno dimostrato virtualmente una completa deplezione di GROD. I genitori e i medici hanno riferito una minore irritabilità, una maggiore attenzione, o entrambe, in 7 pazienti. Non si sono avuti eventi avversi correlati al trattamento tranne lieve fastidio gastrointestinale in 2 pazienti, che è scomparso quando la cisteamina bitartrato in forma liquida è stata sostituita dalla formulazione in capsule.

Questo studio rappresenta a nostra conoscenza il primo report di un follow-up sistematico a lungo termine e monitoraggio di diversi parametri al fine di valutare la progressione della lipofuscinosi ceroide neuronale infantile.

«Abbiamo notato che l’atrofia cerebrale è progredita in tutti i pazienti anche dopo l’inizio della terapia di combinazione, ma la mancanza di dati quantitativi in letteratura impedisce di stabilire se il trattamento ha limitato tale progressione» commentano gli autori, che estendono lo stesso concetto al progressivo deficit di concentrazione di acido N-acetil-aspartico in 2 sedi anatomiche studiate mediante MRS. «Cionondimeno le misure dettagliate nei nostri studi potranno servire come biomarker quantitativo rispetto al quale futuri trattamenti per questa malattia potranno essere confrontati e valutati».

Arturo Zenorini
Levin SW, Baker Eh, Zein WM, et al. Oral cysteamine bitartrate and N-acetylcysteine for patients with infantile neuronal ceroid lipofuscinosis: a pilot study. Lancet Neurol, 2014 Jul 2. [Epub ahead of print]
leggi