Utilizzando due diversi dosaggi di cladribina (già dimostratisi efficaci nel trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente [RRSM]) in pazienti colpiti da un primo evento di demielinizzazione, si è ottenuto in entrambi i casi rispetto al placebo un significativo prolungamento del tempo di conversione a sclerosi multipla (SM) clinicamente definita.

È Il risultato del trial di fase 3 ORACLE MS (Oral Cladribine for early MS), apparso online su Lancet Neurology.

Il trial internazionale multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a tre bracci, controllato con placebo, è stato coordinato da Thomas P. Leist, della Thomas Jefferson University, a Philadelphia (USA) e ha visto il contribuito rilevante per l'Italia del gruppo di Giancarlo Comi, direttore dell'Istituto di Neurologia sperimentale dell'Università Vita-Salute (Ospedale San Raffaele) di Milano. Nella ricerca sono stati coinvolti 160 tra ospedali, cliniche private e centri di trattamento di 34 Paesi da cui sono stati reclutati, nel periodo compreso tra l'ottobre del 2008 e l'ottobre del 2011, 903 pazienti tra i 18 e i 55 anni. 

I pazienti considerati eligibili dovevano avere avuto un primo evento clinico demielinizzante entro 75 giorni prima dello screening, almeno 2 lesioni clinicamente silenti di almeno 3 mm a una scansione RM T2-pesata, e un punteggio all'Expanded Disability Status Scale Score pari o inferiore a 5,0. I soggetti con un primo evento clinico demielinizzante avvenuto al massimo entro 75 giorni prima dello screening sono stati assegnati in modo randomizzato (1:1:1) a ricevere compresse di cladribina a dosi cumulative di 5,25 mg/kg o 3,5 mg/kg o un placebo.

La randomizzazione è stata effettuata tramite un sistema centralizzato web e stratificata in base all'area geografica. La cecità è stata assicurata utilizzando un modello con due medici. L'endpoint primario dello studio, della durata di 96 settimane, è stato il tempo alla conversione a SM clinicamente definita secondo i criteri di Poser.

Sul totale dei pazienti esaminati per l'eligibilità allo studio, sono stati selezioni 616 partecipanti.
A 204 di questi è stata somministrata cladribina al dosaggio di 5,25 mg/kg, a 206 cladribina alla dose di 3,5 mg/kg, e a 206 un placebo. Al termine dello studio, cladribina è risultata associata a una riduzione del rischio rispetto al placebo del tempo di conversione a SM clinicamente definita (hazard ratio [HR] per 5,25 mg/kg = 0,38, 95%CI: 0,25-0,58, p<0,0001; HR per 3,5 mg/kg = 0,33, 95%CI: 0,21-0,51, p<0,0001).

«Cladribina, inoltre» specificano Leist e colleghi «ha ridotto in modo significativo – rispetto al placebo - il numero di lesioni nuove o persistenti captanti gadolinio in T1, le lesioni ingrandite in T2 e le lesioni uniche attive combinate (p<0,0001). Questi risultati sono coerenti con quelli riscontrati nel trial di fase 3 sulla RRSM e contribuiscono a supportare la tesi secondo cui la cladribina per os sopprima la neuroinfiammazione ritenuta centrale nella fisiopatogenesi della SM».

Sono stati segnalati eventi avversi in 165 pazienti (81%) nel gruppo cladribina 5,25 mg/kg, in 168 (82%) soggetti del gruppo cladribina 3,5 mg/kg e in 162 (79%) individui inseriti nel gruppo placebo. Non è stato rilevato alcun incremento di rischi di eventi avversi con il trattamento attivo rispetto al placebo fatta eccezione per la comparsa di linfopenia, che ha rappresentato un grave evento in 10 (5%) pazienti del gruppo 5,25 mg/kg e in 4 (2%) tra quelli del gruppo 3,5 mg/kg.

«Come atteso, dato il meccanismo d'azione del farmaco, che determina una rapida e cospicua riduzione della conta dei linfociti T CD4 e CD8 e dei linfociti B CD19» precisano gli autori «si è manifestata una linfopenia indotta da cladribina in modo dose-dipendente. Una possibile conseguenza della linfopenia indotta da cladribina è lo sviluppo di infezioni serie. Nel nostro studio, però, le infezioni sono occorse con un'incidenza simile nei gruppi cladribina e placebo, con soli 2 pazienti che hanno sviluppato infezioni gravi. In ogni caso, nessun paziente ha cessato il trattamento a causa di un'infezione».

Si sono inoltre rilevate due neoplasie nel gruppo 3,5 mg/kg – riportano gli autori - ma per vari motivi clinici (correlati alla latenza di comparsa e a elevati fattori di rischio) non erano attribuibili al trattamento in studio. La sicurezza verrà costantemente monitorata, come in tutti gli altri trial con cladribina per il trattamento della SM, tramite il registro PREMIERE.

«Un limite dello studio è la precoce conclusione del trial, che riduce il numero di pazienti con dati a 2 anni dal periodo di trattamento in doppio cieco che fa risultare un livello più basso piuttosto che anticipato di esposizione al farmaco» osservano Leist e colleghi. «Comunque, come già verificato in precedenti studi, in pazienti con primo evento clinico demielinizzante, la maggior parte delle conversioni in SM avviene durante il primo anno: ciò potrebbe spiegare perché, nonostante un precoce termine del trial, si sia notato un robusto effetto del trattamento».

La cladribina – ricordano gli autori - è una piccola molecola il cui metabolita attivo, il 2-clorodeossiadenosina trifosfato, interferisce con il comportamento e la proliferazione di alcuni globuli bianchi, in particolare i linfociti, che sono coinvolti nel processo patologico della SM.
Più precisamente, il metabolita è un analogo della purina che mima l'azione dell'adenosina e perciò inibisce l'azione dell'adenosina deaminasi, esercitando un effetto apoptotico sui linfociti, con relativo risparmio degli altri tipi immunocellulari.

Lo studio CLARITY controllato con placebo, di 96 settimane, aveva già dimostrato che il trattamento con cladribina per via orale è clinicamente e radiologicamente efficace nei pazienti con RRSM. Peraltro, le attività regolatorie europee e americane (EMA e FDA) espressero preoccupazione riguardo il profilo del rapporto rischio/beneficio del farmaco, chiedendo maggiori dati relativi a sicurezza ed efficacia.

In particolare – si ricorda - tra i punti di maggiore cautela vi era il rischio di patologie maligne o infezioni correlato alla linfopenia che è centrale nel meccanismo d'azione della cladribina. Alla luce di queste obiezioni, l'azienda produttrice nel 2011 aveva desistito dal proseguire nella presentazione dei dossier registrativi annunciando l'interruzione dello sviluppo del farmaco.
Eppure questa scelta sembra contraddetta dai risultati di molte ricerche i cui risultati positivi continuano a essere pubblicati o comunicati in sede congressuale.

Arturo Zenorini


Leist TP, Comi G, Cree BA, et al. Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial. Lancet Neurol, 2014 Feb 3. [Epub ahead of print]
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