Cladribina, ridotto tasso di recidive mantenuto dopo conversione a SM clinicamente definita

In un'analisi esplorativa del periodo di mantenimento in aperto del trial ORACLE-MS, sono stati studiati gli effetti del trattamento con compresse di cladribina in pazienti convertiti a sclerosi multipla clinicamente definita in accordo ai criteri di Poser (CDMS) e successivamente trattati con interferone (IFN) beta-1a. Il punto di valutazione del tasso annualizzato di recidiva (ARR) risultato inferiore nei pazienti originariamente randomizzati a cladribina 3,5/mg/kg rispetto al placebo.

In un’analisi esplorativa del periodo di mantenimento in aperto del trial ORACLE-MS, sono stati studiati gli effetti del trattamento con compresse di cladribina in pazienti convertiti a sclerosi multipla clinicamente definita in accordo ai criteri di Poser (CDMS) e successivamente trattati con interferone (IFN) beta-1a. Il punto di valutazione del tasso annualizzato di recidiva (ARR) è risultato inferiore nei pazienti originariamente randomizzati a cladribina 3,5/mg/kg rispetto al placebo.

È uno dei risultati più significativi di un poster presentato ad Amsterdam durante il 3° Congresso dell’European Academy of Neurology.

Inoltre, l’incidenza di linfopenia durante la fase in aperto successiva alla conversione a CDMS è stata bassa, nonostante la somministrazione di IFN beta-1a entro 10 mesi dall’ultima dose di cladribina. Non si sono invece osservate differenze nell’attività di risonanza magnetica (RM) nella fase in aperto, presumibilmente dovuta all’effetto definito del trattamento con IFN beta-1a sc.

DISEGNO DELLO STUDIO ORACLE-MS
Lo studio ORACLE-MS era stato progettato per valutare l’effetto delle compresse di cladribina 3,5 mg/kg di peso corporeo o 5,25 mg/kg alla conversione a CDMS in pazienti con un primo evento clinico demielinizzante (FCDE). Le compresse di cladibrina dimostrarono di ridurre in modo significativo il rischio di conversione a CDMS nel periodo di trattamento in doppio cieco (Figura 1).



Figura 1 – Le compresse di cladribina, nel trial ORACLE-MS, hanno ridotto il rischio di conversione a CDMS

I pazienti che avevano avuto una conversione a CDM sono poi entrati in un periodo di mantenimento open-label. Qui si inserisce l’attuale analisi esplorativa, presentata all’EAN da un gruppo di studiosi guidati da Giancarlo Comi, direttore del Dipartimento di Neurologia e dell’Istituto di Neurologia Sperimentale dell’Università Vita-Salute San Raffaele, presso l’Ospedale San Raffaele di Milano.

SCOPO DELL’ANALISI: INDAGARE L’EFFICACIA NELLA FASE IN APERTO
Lo scopo di questa analisi – spiegano Comi e colleghi – è stato quello di valutare il tasso di recidiva e l’attività all’imaging RM nel corso del periodo di mantenimento in aperto dell’ORACLE-MS.
Nel trial originale, i pazienti di età compresa tra 18 e 55 anni, con un primo evento entro 75 giorni dallo screening, almeno 2 lesioni in T2 clinicamente silenti alla RM e un Expanded Disability Status Scale (EDSS) inferiore o pari a 5, sono stati randomizzati a compresse di cladribina a dosi cumulative di 5,25 mg/kg o 3,5 mg/kg o placebo.

L’endpoint primario era il tempo alla conversione a CDMS. In caso di conversione a CDMS, i pazienti entravano nella fase di mantenimento in aperto ed erano trattati con IFN beta-1a sc 44 ug tiw (figura 2).




Figura 2 – Il disegno dello studio ORACLE- MS nella fase randomizzata e in quella in aperto

«Il tempo trascorso in doppio cieco e i periodi in aperto variavano da paziente a paziente e dipendevano dal tempo di conversione a CDMS» sottolineano gli autori, che precisano come «l’analisi del tasso di recidiva e dell’attività RM sono state effettuate in accordo al gruppo di trattamento al quale i pazienti erano stati randomizzati nel periodo di trattamento in doppio cieco».

CARATTERISTICHE DEMOGRAFICHE AL BASALE
La popolazione del periodo in aperto era composta da 109 soggetti, dei quali 60 nel gruppo placebo, 25 in quello cladribina 3,5 mg/kg e 24 in quello cladribina 5,25 mg/kg; questi pazienti hanno completato il trattamento di 96 settimane con IFN beta-1a rispettivamente nel’11,7%, 8,0% e 25,0% dei casi.
Altre caratteristiche demografiche al basale del periodo in aperto dei tre gruppi erano, rispettivamente: giorni in media da FCDE alla randomizzazione: 80,0, 74,3 e 79,7; età media all’ingesso nello studio (in anni): 31,2, 33,3 e 28,5; % donne: 39, 17 e 14; numero medio di lesioni Gd+ in T1: 1,4, 0,9 e 1,4; % di pazienti con lesioni Gd+ in T1: 23, 8, 4.
I pazienti che hanno ricevuto il placebo durante il periodo in doppio cieco hanno avuto un tempo mediano più lungo nel periodo in aperto rispetto ai pazienti trattati con una qualunque delle due cosi di cladribina. Il tempo mediano in settimane di trattamento con IFN beta-1 nel periodo in aperto è stato, rispettivamente, 57,4, 44,1 e 56,9.

IL TASSO DI RECIDIVA ANNUALIZZATO RIMANE INFERIORE NELLA FASE DI ESTENSIONE
Il dato più rilevante appare il seguente. Gli ARR stimati nel periodo in aperto sono stati 0,14 per i pazienti originariamente trattati con compresse di cladribina 3,5 mg/kg, 0,24 per quelli originariamente trattati con compresse di cladibrina 5,25 mg/kg e 0,42 per i pazienti che originariamente avevano ricevuto un placebo (figura 3).


Figura 3 – ARR in base al gruppo di trattamento durante il periodo in aperto

Un’ulteriore conferma deriva dal numero medio di recidive nella fase in aperto, suddividendo i pazienti in base alla randomizzazione del periodo in doppio cieco, sono state rispettivamente 0,55 per il placebo, 0,16 per cladribina 3,5 mg/kg e 0,33 per cladribina 5,25 mg/kg (tabella 1).


Tabella 1 – Numero di recidive durante il periodo in aperto

Vi è stata una consistente diminuzione del numero medio di nuove o persistenti lesioni Gd+ in tutti i gruppi di trattamento dovuto al fatto che i pazienti erano trattati con IFN beta-1a sc durante il periodo in aperto.
Nel complesso emerge una persistenza del vantaggio della randomizzazione iniziale a cladribina rispetto a placebo anche quando si ha conversione a CDMS e trattamento con IFN-beta 1a.


Bibliografia
Comi G, Leist T, Freedman MS, et al. Efficacy of cladribine tablets in patients after conversion to clinically definite multiple sclerosis (CDMS): analysis of the ORACLE-MS study open-label maintenance period. Third congress of the European Academy of Neurology. Amsterdam, Netherlands, Jun 24-27 2017. Poster #EP1140
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