Come cambiano gli effetti immunomodulatori del DMF nei pazienti con SM di prima e seconda linea?

╚ stato pubblicato su "Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation" uno studio volto a chiarire gli effetti immunomodulatori del dimetilfumarato (DMF) sulle cellule B in pazienti con sclerosi multipla (SM) recidivante che ricevono questo farmaco come terapia "di prima linea" rispetto a quella di "seconda linea".

È stato pubblicato su “Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation” uno studio volto a chiarire gli effetti immunomodulatori del dimetilfumarato (DMF) sulle cellule B in pazienti con sclerosi multipla (SM) recidivante che ricevono questo farmaco come terapia "di prima linea" rispetto a quella di "seconda linea".

«Il DMF è un farmaco orale per la SM con un meccanismo d'azione non ancora del tutto chiarito: sembra agire attraverso l'immunomodulazione di varie cellule e attraverso la neuroprotezione» ricordano gli autori, guidati da Ariel Miller, dell’Unità di Neuroimmunologia & Centro per la Sclerosi Multipla presso il Centro Medico Carmel di Haifa (Israele). «Recenti rapporti hanno scoperto che il DMF altera diversi sottogruppi di cellule B» proseguono.

«Il DMF è approvato come farmaco di prima linea o di seconda linea per i pazienti con SM recidivante-remittente (RR)» ricordano ancora. «I pazienti con farmaci di seconda linea sono generalmente in uno stadio di malattia più avanzato e possono presentare effetti "carryover" (di prosecuzione) ancora indeterminati da precedenti farmaci per la SM» precisano.

Questo può influenzare il profilo immunologico dei pazienti e quindi il modo in cui la terapia che modifica la malattia (DMT) influenza i pazienti. Pertanto, in questo studio, i ricercatori hanno esaminato in che modo il DMF influenza le cellule B in pazienti con SM "di prima linea" e "di seconda linea".

La metodologia impiegata e il quadro al basale
Le cellule B sono state isolate da 43 pazienti con SM al basale e dopo 15 settimane di terapia con DMF. Fenotipo, marcatori funzionali e profilo delle citochine sono stati valutati mediante citometria a flusso.

L'analisi includeva parametri clinici e di risonanza magnetica (RM) registrati durante un follow-up di 1 anno. «I pazienti di prima linea e di seconda linea presentavano svariate differenze nel loro profilo immunitario basale, che corrispondevano a differenze nella risposta immunologica al trattamento con DMF» riportano gli autori.

Molti effetti su sottopopolazioni di cellule B, citochine e marcatori di attivazione antigenica
«Il DMF» proseguono i ricercatori «ha ridotto le quote delle cellule B e delle cellule T CD8 mentre ha incrementato i monociti». In particolare, il DMF ha ridotto le cellule B di memoria, incluse le plasmacellule, solo in pazienti di seconda linea, mentre ha fortemente aumentato le cellule B transizionali.

Sono stati anche aumentati diversi sottogruppi di cellule B IL-10+ e TGF-beta+. «Le cellule proinfiammatorie B LT-alfa+ e TNF-alfa+ sono risultate ridotte, mentre le cellule B IL4+ sono aumentate e al contempo le cellule B IFN-gamma hanno mostrato effetti opposti nei pazienti di prima linea e di seconda linea» specificano Miller e colleghi.

L'espressione di HLA e ICAM-1 è apparsa aumentata, ma percentualmente le cellule B CD86+ sono apparse ridotte. L'espressione del recettore del fattore attivante le cellule B e la quota di cellule B CD69 attivate sono risultate aumentate. In sintesi, da quanto osservato, questi sono:

I principali effetti della terapia con DMF:
  • alterazione delle proporzioni delle cellule immunitarie;
  • modulazione delle proporzioni delle sottopopolazioni delle cellule B;
  • incremento delle sottopopolazioni regolatorie B (Bregs) IL10+;
  • riduzione delle citochine proinfiammatorie e aumento delle citochine antinfiammatorie;
  • modulazione dei marcatori di presentazione e attivazione antigenica.
Emerge lo spostamento verso un profilo antinfiammatorio
Nel complesso, «il DMF è associato con l'aumento delle cellule B transizionali e delle cellule B regolatorie IL10+ e TGF-beta+ con uno spostamento verso un profilo immunitario più antinfiammatorio» sostengono gli autori.

«L'attivazione di una cellula con ridotta capacità co-stimolatoria può indurre iporesponsività immunitaria» specificano. «Gli effetti che continuano delle precedenti terapie in pazienti di seconda linea e lo stadio della malattia influenzano il profilo immunitario dei pazienti e gli effetti immunomodulatori del DMF» concludono gli autori.

Giorgio Ottone

Staun-Ram E, Najjar E, Volkowich A, Miller A. Dimethyl fumarate as a first- vs second-line therapy in MS: Focus on B cells. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2018 Oct 16;5(6):e508. doi: 10.1212/NXI.0000000000000508.
leggi