Neurologia e Psichiatria

Conferme di sicurezza ed efficacia a 1 anno per suvorexant nel trattamento dell'insonnia

Sono stati pubblicati online su Lancet Neurology i risultati di uno studio multicentrico internazionale di fase 3 che dimostrano come suvorexant, antagonista del recettore dell’orexina, già dimostratosi efficace nel trattamento dell’insonnia per un periodo di 3 mesi, sia in genere sicuro e ben tollerato dai pazienti in trattamento per 1 anno, con un’efficacia particolarmente evidente nelle misurazioni soggettive di insorgenza e mantenimento del sonno.

Al contrario degli agonisti dei recettori delle benzodiazepine (per esempio temazepam) e dei farmaci contro l’insonnia simildiazepinici (come zolpidem e zopiclone), che si pensa favoriscano il sonno aumentando la funzione del GABA (il principale neutrosmettitore inibitorio cerebrale), gli antagonisti del recettore dell’orexina attenuano il sistema di controllo della vigilanza mediato appunto dall’orexina – ricordano gli autori dell’articolo.

Un trial di fase 2 “proof-of-concept” – proseguono – aveva già evidenziato che il farmaco è efficace e ben tollerato nel trattamento dell’insonnia per periodi fino a 4 settimane in soggetti adulti di età inferiore a 65 anni. Lo scopo attuale era quello di estendere i risultati in uno studio di fase 3, valutando la sicurezza e l’efficacia di suvorexant nel trattamento a lungo termine del disturbo in pazienti di età sia inferiore che superiore ai 65 anni, giungendo a valutare l’efficacia del farmaco a 1 mese per poi arrivare a un follow-up di 1 anno. Un ulteriore scopo perseguito era la verifica degli effetti susseguenti a una sospensione improvvisa del trattamento dopo 1 anno.

«Abbiamo effettuato un trial randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli in 106 centri di ricerca nelle Americhe, in Australia, in Europa e in Sud Africa dal dicembre del 2009 all’agosto del 2011» si legge. «Mediante uno schema di inserimento randomizzato generato da computer, una popolazione di pazienti di età pari o superiore a 18 anni affetta da insonnia primaria secondo i criteri del DSM-IV-TR è stata assegnata a ricevere ogni sera suvorexant (40 mg per soggetti di età < 65 anni, 30 mg per persone di età =/> 65 anni) o un placebo in un rapporto 2:1 per 1 anno, con una fase successiva di 2 mesi di sospensione randomizzata nella quale i pazienti in terapia con suvorexant continuavano a ricevere il farmaco oppure erano improvvisamente assegnati al placebo, mentre i soggetti sotto placebo continuavano a riceverlo».

L’assegnazione al gruppo di trattamento non era nota né al medico né al paziente. «L’obiettivo principale» come detto «era valutare la sicurezza e la tollerabilità di suvorexant fino a 1 anno. Obiettivi secondari erano la valutazione del miglioramento soggettivo riferito dal paziente del tempo totale di sonno (TTS) e del tempo di addormentamento (TA) nel primo mese di trattamento».

Al follow-up di 1 mese, suvorexant (517 pazienti nella popolazione di efficacia) ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto al placebo (254 nella stessa popolazione), migliorando il TTS (38,7 minuti vs 16,0; differenza: 22,7; 95% CI: 16,4-29,0; p<00001) e TA (-18,0 minuti vs -8,4; differenza: - 9,5; 95% CI: -14,6 a -4,5; p=0,0002).

Il 62% (n=322) dei 522 pazienti assegnati al gruppo suvorexant e il 63% (n=162) dei 259 inseriti nel gruppo placebo hanno completato la fase di 1 anno. Lungo questo periodo, 362 soggetti su 521 (69%) trattati con suvorexant hanno manifestato un evento avverso, rispetto ai 164 pazienti su 258 (64%) trattati con placebo. Gravi eventi avversi si sono registrati in 27 individui (5%) del gruppo attivo e in 17 (13%) del gruppo placebo. L’evento avverso più frequente è stato la sonnolenza, raramente sfociata però nella sospensione dello studio, riferita da 69 persone (13%) in trattamento con suvorexant e in 7 (3%) in trattamento con placebo. Non sono emerse inoltre prove di effetti sul tono dell’umore, indipendentemente dalla presenza di sintomi depressivi in condizioni basali.

I miglioramenti nel paziente trattato con suvorexant si sono manifestati rapidamente (alla prima settimana) e sono persistiti per 1 anno. Il farmaco ha migliorato anche le percezioni del paziente relative alla qualità del sonno e della sensazione di sentirsi riposati al mattino, così come è risultata migliore la valutazione globale del paziente e del clinico circa la gravità della malattia e i progressi registrati.
  
È risultata ben tollerata anche la sospensione della somministrazione del farmaco in studio nella fase di 2 mesi aggiuntiva, senza evidenti differenze negli eventi avversi tra i due gruppi, con particolare riferimento a TTS e TA per ogni notte o per una qualsiasi delle 3 notti del confronto prespecificato tra gruppo suvorexant-placebo e placebo-placebo. Non si sono notati in particolare incrementi di eventi avversi né fenomeni di insonnia rebound o da sospensione del trattamento. 

Nonostante il ritorno dei sintomi fosse più marcato nei soggetti responsivi che dopo 1 anno avevano cessato il trattamento rispetto a quelli che lo avevano continuato, la maggior parte dei soggetti che sospendevano l’assunzione del farmaco aveva mantenuto qualche utilità per 2 mesi dopo la cessazione di suvorexant. Questo dato indica come sia appropriato, per quei pazienti che volessero sospendere il trattamento dopo un uso prolungato, un periodo di prova sotto supervisione medica. Poiché non si può predire chi abbia maggiore propensione a peggiorare la sintomatologia, la decisione di modificare il trattamento dovrebbe essere presa su misura del paziente, soppesando la scomodità e il disagio della sospensione con il peso e la tollerabilità del trattamento.
Arturo Zenorini   

Michelson D, Snyder e, Paradis E, et al. Safety and efficacy of suvorexant during 1-year treatment of insomnia with subsequent abrupt treatment discontinuation: a phase 3 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol, 2014 Mar 26. [Epub ahead of print]
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