Contro l'emicrania episodica prosegue il blocco alla proteina correlata al gene della calcitonina

AMG 334, anticorpo monoclonale (MoAb) IgG2 interamente umano che lega potentemente e selettivamente il recettore CGRP, alla dose di 70 mg potrebbe essere una potenziale terapia per la prevenzione dell'emicrania nei pazienti con emicrania episodica. Queste conclusioni di uno studio di fase II apparso online su Lancet Neurology depongono in favore di ulteriori indagini su questa molecola in pił grandi trial di fase III.

AMG 334, anticorpo monoclonale (MoAb) IgG2 interamente umano che lega potentemente e selettivamente il recettore CGRP, alla dose di 70 mg potrebbe essere una potenziale terapia per la prevenzione dell'emicrania nei pazienti con emicrania episodica. Queste conclusioni di uno studio di fase II apparso online su Lancet Neurology depongono in favore di ulteriori indagini su questa molecola in più grandi trial di fase III.

Trattamenti preventivi dell’emicrania, quali topiramato, valproato, beta-bloccanti e amitriptilina, non sono stati progettati specificamente per l'emicrania e sono comunemente associati con effetti collaterali che portano a scarsa aderenza e a influire negativamente sugli esiti risultati della terapia, premettono gli autori.

Svariati anni fa, proseguono, è stato suggerito che il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) - neuropeptide di 37 aminoacidi coinvolto nella fisiopatologia dell'emicrania, probabilmente attraverso molteplici processi all'interno del sistema trigeminovascolare e del cervello - potesse essere un bersaglio valido per il trattamento dell'emicrania.

Un anticorpo monoclonale che si lega al recettore CGRP al vaglio in fase II
Il recettore CGRP, al quale appunto si lega AMG 334, «è accoppiato alla proteina G ed è composto da due subunità: il recettore simile al recettore della calcitonina (calcitonin receptor-like receptor) e la proteina 1 modificante l’attività del recettore (RAMP1). Negli studi clinici di fase I, il profilo di sicurezza di AMG 334 a dosi sottocutanee fino a 280 mg è stato simile a quello del placebo» si legge nell’articolo. In questo studio di fase 2, gli autori hanno valutato la sicurezza e l'efficacia di AMG 334 per la prevenzione dell'emicrania, riportando i risultati principali della fase di trattamento in doppio cieco.

Nel trial multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, sono stati arruolati - in 59 centri di per la cura della cefalea e di ricerca clinica in Nord America e in Europa - pazienti di età compresa tra 18 e 60 anni, con episodi di emicrania presenti da 4 a 14 giorni al mese. Questi soggetti sono stati assegnati in modo casuale, in un rapporto 3:2, al placebo per via sottocutanea mensile oppure ad AMG 334 a dosi da 7 mg, 21 mg o 70 mg. Il personale addetto allo studio, i pazienti e gli addetti all’analisi dei dati non erano a conoscenza dell'assegnazione del trattamento.

L'endpoint primario era rappresentato dalla variazione dei giorni di emicrania al mese tra il basale e le ultime 4 settimane della fase di trattamento di 12 settimane in doppio cieco. Gli endpoint di sicurezza erano rappresentati da eventi avversi, valori clinici di laboratorio, segni vitali e rilevazione di anticorpi anti-AMG 334. Una fase di estensione in aperto di un massimo di 256 settimane è in corso e valuterà la sicurezza a lungo termine di AMG 334.

Tra l’agosto del 2013 e il giugno del 2014, 483 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un placebo (n = 160), AMG 334 alla dose di 7 mg (n = 108), 21 mg (n = 108) o 70 mg (n = 107). La variazione media nei giorni di emicrania al mese alla settimana 12 è stata -3,4 giorni con AMG 334 70 mg rispetto a -2,3 giorni con il placebo (differenza = -1, 1 giorni [p = 0, 021]). Le riduzioni medie dei giorni di emicrania al mese con le dosi da 7 mg (-2,2) e il 21 mg (-2,4) non erano significativamente diverse da quelle registrate con il placebo.

Gli eventi avversi sono stati rilevati in 82 (54%) pazienti che hanno ricevuto placebo, 54 (50%) pazienti del 334 gruppo AMG 7 mg, 54 (51%) pazienti nel 334 gruppo AMG 21 mg e 57 (54%) pazienti nel gruppo AMG 334 70 mg. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati nasofaringite, spossatezza, mal di testa. Nove pazienti (3%) su 317 pazienti hanno mostrato MoAb neutralizzanti ma nessuna associazione apparente è stata registrata tra i pazienti con positività anticorpale anti-AMG 334 ed eventi avversi. Inoltre, non si sono registrati alterazioni significative di segni vitali né reperti anomali di laboratorio o elettrocardiografici.

Azione antalgica prevalentemente periferica e assoluta sicurezza cardiovascolare
L'effetto di AMG 334 70 mg è stato costante in varie misure di outcome e in diversi momenti della sperimentazione. «I tassi di pazienti responsivi del 50% sono stati significativamente più alti con AMG 334 70 mg rispetto al placebo alla settimana 12» notano gli autori.

«Questi dati convalidano ulteriormente il recettore CGRP come un nuovo target terapeutico specifico per l'emicrania. I nostri risultati» aggiungono «contribuiscono anche ad aumentare le conoscenze suggerendo che il CGRP è importante per la fisiopatologia dell’emicrania e che l'antagonismo dell’attività di CGRP è efficace per la prevenzione dell'emicrania».

Il CGRP si esprime sia a livello centrale e periferico. «I MoAb non oltrepassano facilmente la barriera emato-encefalica. Pertanto, si pensa che questi MoAb anti-CGRP si pensa che agiscano per lo più perifericamente. Dati recenti provenienti da altri studi di MoAb anti-CGRP suggeriscono che colpire perifericamente la pathway del CGRP è sufficiente per la profilassi dell'emicrania». Va puntualizzato, inoltre, che AMG 334 è l’unico MoAb indirizzato al recettore del CGRP al posto del ligando diretto e ciò può avere rilevanza in termini di efficacia e sicurezza.

«Non vi è stato alcun effetto apparente di positività anticorpale anti-AMG 334 su sicurezza o efficacia» aggiungono gli sviluppatori del farmaco. «I tassi di interruzione sono risultati bassi. Questo è un dato importante perché l'aderenza e la persistenza con le terapie attuali per l’emicrania tendono a essere bassi, probabilmente a causa della scarsa tollerabilità e dei timori per effetti collaterali».

Il CGRP è il più potente peptide vasodilatatore noto. Per questo il problema della sicurezza vascolare ha meritato una speciale considerazione. «Non vi è stata alcuna evidenza di un aumento degli eventi cardiovascolari in qualsiasi trial anti-CGRP. In particolare, non vi è stato alcun effetto sul tempo di esercizio sul tapis roulant in pazienti con angina che hanno ricevuto telcagepant, una piccola molecola antagonista del CGRP».

Sun H, Dodick DW, Silberstein S, et al. Safety and efficacy of AMG 334 for prevention of episodic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol, 2016 Feb 12. [Epub ahead of print]
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