Corea di Huntington, prime speranze per una cura da farmaco sperimentale antisenso

Per la prima volta ่ stata sviluppata una cura per la malattia di Huntington, una malattia degenerativa incurabile che ่ stata descritta da chi ne soffre come malattia di Alzheimer, malattia dei motoneuroni e malattia di Parkinson tutte insieme. La nuova cura, che fa sperare di riuscire a controllarla o persino fermarla, ่ costituita da un farmaco "antisenso" progettato per ridurre la produzione di tutte le forme della proteina huntingtina (HTT), che nella sua variante mutata (mHTT) ่ responsabile della malattia.

Per la prima volta è stata sviluppata una cura per la malattia di Huntington, una malattia degenerativa incurabile che è stata descritta da chi ne soffre come malattia di Alzheimer, malattia dei motoneuroni e malattia di Parkinson tutte insieme. La nuova cura fa sperare di riuscire a controllarla o persino fermarla.

La malattia di Huntington, una malattia mortale, è causata da una proteina tossica prodotta dal cervello. Colpisce le capacità di muoversi e pensare di chi ne soffre e ne altera il comportamento. I malati sanno che moriranno e, poiché si tratta di una malattia genetica, le probabilità che ne siano affetti anche i loro figli è del 50 %.

Adesso i medici dell’University College di Londra credono che un farmaco sperimentale riesca ad abbassare il livello della proteina tossica causa della malattia e così a fermare la morte delle cellule del cervello.

In un’intervista con la BBC, Peter Allen, 51 anni, che ha preso parte allo studio, ha detto, “Si finisce in uno stato quasi vegetativo, è una fine terribile”. Essendo una malattia genetica, generalmente i pazienti ne hanno visto gli effetti su altri familiari. Nel caso di Peter, la madre, lo zio e la nonna sono tutti morti a causa della malattia di Huntington. I test mostrano che suo fratello e sua sorella svilupperanno la malattia.

Il farmaco sperimentale: IONIS-HTTRx
Si tratta di un farmaco antisenso in fase di sviluppo per il trattamento della MH. E’ stato progettato per ridurre la produzione di tutte le forme della proteina huntingtina (HTT), che nella sua variante mutata (mHTT) è responsabile della malattia. Grazie a una azione così ampia sulla proteina, offre un approccio unico per il trattamento di tutti i pazienti con MH, indipendentemente dalla mutazione HTT individuale.

Ha ottenuto la designazione di farmaco orfano da parte della Fda e dell’Ema per il trattamento di pazienti con MH.

Lo studio clinico: il primo a dare dei risultati nella malattia di Huntington
Nello studio di Fase 1/2a, randomizzato, controllato verso placebo, con aumento della dose di IONIS-HTTRx in soggetti con malattia di Huntington, sono state osservate riduzioni dose-dipendenti di mHTT nei soggetti trattati con il farmaco, che ha evidenziato un profilo di sicurezza e tollerabilità tale da incoraggiare il proseguimento dello sviluppo.
Nel trial, avviato nel 2015, sono stati coinvolti 46 pazienti: canadesi, tedeschi e inglesi. Il farmaco è stato iniettato nel midollo spinale in quattro dosi (crescenti) in altrettanti mesi. Un gruppo di controllo ha ricevuto soltanto un placebo.

La prof.ssa Sarah Tabrizi ha condotto la sperimentazione presso il Centro per la malattia di Huntington dell’UCL e ha passato gli ultimi 21 anni lavorando con pazienti affetti dalla malattia ha detto: “È una malattia devastante, durante quel periodo molti dei miei pazienti sono molti e questo mi spinge a voler trovare una cura per questa malattia. La sperimentazione che stavamo conducendo si occupava di testare se instillare questo farmaco nel liquido spinale fosse sicuro e ben tollerato e, soprattutto, se eravamo riusciti ad abbassare i livelli della proteina tossica e mutante della malattia di Huntington. Tutti questi obiettivi sono stati raggiunti.”

La dottoressa ha descritto i risultati come un enorme passo avanti nello sviluppo di terapie molecolari che colpiscono la malattia alla sua radice. Adesso l’equipe intende testare il farmaco in centinaia di pazienti nel corso di un lungo periodo per vedere se rallenta la progressione della malattia. In caso di esito positivo, vogliono curare persone che sono portatrici del gene della malattia ma che stanno bene, prima di sviluppare i sintomi.
Ionis e Roche prevedono di presentare i risultati di questa sperimentazione nella prima metà del 2018 e hanno recentemente avviato uno studio di estensione in aperto (OLE) per i pazienti che hanno completato lo studio di Fase 1/2a.

Roche svilupperà il farmaco
Dopo il completamento di uno studio, un trial di Fase 1/2a in soggetti con malattia di Huntington (MH), Ionis Pharmaceuticals ha annunciato che Roche ha esercitato la sua opzione di licenza sul farmaco IONIS-HTTRx sviluppato dalla stessa Ionis.
A seguito della concessione della licenza, Ionis ha ottenuto un compenso di 45 milioni di dollari e Roche si è assunta la responsabilità e i costi di tutte le future attività di sviluppo, regolatorie e commerciali.

Ad oggi, Ionis ha ottenuto complessivamente 55 milioni di dollari dal rapporto con Roche, tra pagamenti anticipati e traguardi raggiunti e potrà ottenere ulteriori guadagni mentre il farmaco progredisce nello sviluppo, nonché dalle royalties sulle vendite in caso di commercializzazione.
«Siamo estremamente lieti di aver raggiunto questo importante traguardo nella nostra collaborazione con Roche, mirata a scoprire e sviluppare una terapia per le persone con la malattia di Huntington», ha dichiarato B. Lynne Parshall, CEO di Ionis. «Questo è il nostro secondo antisenso che mostra un impatto positivo su un target patologico nel sistema nervoso centrale».

«I risultati di questo studio hanno un'importanza fondamentale per i pazienti con malattia di Huntington e per le famiglie: per la prima volta, un farmaco ha abbassato il livello delle proteine tossiche nel sistema nervoso, dimostrandosi sicuro e ben tollerato. La chiave ora è passare rapidamente a uno studio più ampio per verificare se IONIS-HTTRx rallenta la progressione della malattia», ha detto la dott.ssa Sarah Tabrizi, professore di neurologia clinica, direttore dell’Huntington Center dell'Università di Londra e investigatore capo globale dello studio clinico.

Ionis Pharmaceuticals
Ionis è una delle due società leader (l’altra è Alnylam) nella scoperta e sviluppo di farmaci che agiscono sull'RNA, per pazienti con malattie gravi e rare. Utilizzando una tecnologia antisenso proprietaria, Ionis ha oltre tre dozzine di farmaci in via di sviluppo. Spinraza (nusinersen) è stato approvato per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale ed è commercializzato da Biogen. I farmaci che hanno completato con successo gli studi di Fase 3 includono inotersen, un farmaco antisenso per il trattamento della amiloidosi TTR ereditaria (hATTR) e volanesorsen, un antisenso co-sviluppato insieme ad Akcea Therapeutics per la sindrome da chilomicronemia familiare e la lipodistrofia parziale familiare.

La malattia di Huntington
La MH è una malattia neurodegenerativa rara, genetica e progressiva che si traduce in un deterioramento delle capacità cognitive e della coordinazione muscolare. Negli Stati Uniti, ci sono circa 30.000 persone con MH sintomatica e più di 200.000 persone a rischio di avere ereditato la malattia. Fa parte di una grande famiglia di malattie genetiche in cui alcune sequenze genetiche vengono erroneamente ripetute e viene definita come un disturbo da ripetizione della tripletta, dal momento che la sequenza trinucleotidica nel gene che codifica per la proteina HTT viene ripetuta più di 36 volte. La risultante proteina mutante mHTT è tossica e gradualmente danneggia le cellule neuronali. I sintomi di solito compaiono tra i 30 e i 50 anni e continuano a peggiorare nel tempo; le complicanze, come la polmonite, le malattie cardiache e i danni fisici da cadute, riducono l'aspettativa di vita a circa 20 anni a partire dall'esordio dei sintomi. Attualmente non esiste un trattamento efficace per la risoluzione della malattia, e i farmaci disponibili consentono soltanto la gestione della sintomatologia.