Crisi parziali refrattarie, nuovi dettagli su efficacia di brivaracetam add-on tollerato anche a dosi elevate

Neurologia

È stato pubblicato online su Epilepsia l'ultimo studio di fase III con brivaracetam (BRV) - parte integrante del file registrativo in fase di presentazione all'Fda e all'Ema - che dimostra come il trattamento aggiuntivo con BRV alla dose di 100 o 200 mg/die è efficace e generalmente ben tollerato in pazienti adulti con crisi parziali (POS) non controllate, senza l'uso concomitante di levetiracetam (LEV).

È stato pubblicato online su Epilepsia l’ultimo studio di fase III con brivaracetam (BRV) – parte integrante del file registrativo in fase di presentazione all’Fda e all’Ema - che dimostra come il trattamento aggiuntivo con BRV alla dose di 100 o 200 mg/die è efficace e generalmente ben tollerato in pazienti adulti con crisi parziali (POS) non controllate, senza l'uso concomitante di levetiracetam (LEV).

Il farmaco presenta basse percentuali di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi e sembra essere efficace nei pazienti che precedentemente non avevano avuto successo con LEV.

«LEV è uno dei farmaci antiepilettici (AED) di terza generazione più utilizzati» ricordano Pavel Klein, direttore del Mid-Atlantic Epilepsy and Sleep Center di Bethesda (USA), e collaboratori, che hanno eseguito lo studio. «Si ritiene che l'azione anticonvulsivante di LEV sia mediata dal legame alla proteina 2A della vescicola sinaptica (SV2A) con conseguente modulazione del rilascio di neurotrasmettitori nella sinapsi».

«BRV è un nuovo ligando SV2A, progettato razionalmente con alta selettività e caratterizzato da un’affinità di legame circa 20 volte superiore a quella di LEV, con un ampio spettro di attività antiepilettica» proseguono. «A oggi, il programma di sviluppo clinico di BRV ha incluso due studi di fase 3 a dose fissa in adulti con epilessia focale non controllata, con dosaggi da 5 a 100 mg/die. Uno studio ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa della frequenza delle crisi con BRV add-on 50 mg/die rispetto al placebo (PBO). L'altro studio non ha raggiunto l'endpoint primario, che richiedeva la significatività statistica alla dose di 50 mg/die, sebbene questa sia stata ottenuta con 100 mg/die».

«L'analisi per sottogruppi ha suggerito che i pazienti senza uso concomitante di LEV (indipendentemente da qualsiasi esposizione precedente a LEV) possono avere una maggiore riduzione di frequenza delle crisi rispetto a quelli trattati con LEV» sottolineano gli autori. «Un ulteriore studio di fase 3 controllato con placebo e con dosi flessibili di BRV individualizzate ha fornito la prova che BRV è ben tollerata fino a dosi da 150 mg / die».

L'obiettivo di Klein e collaboratori nel presente studio di fase 3 è stato quello di valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di BRV alle dosi di 100 o 200 mg die come terapia aggiuntiva in soggetti adulti (età: =/>16-80 anni) con POS incontrollate nonostante il trattamento con uno o due AED concomitanti. Sulla base dei risultati dei precedenti studi di fase 3, sono stati esclusi pazienti in trattamento concomitante con LEV.

Nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, sono stati dunque arruolati pazienti con POS incontrollata nonostante il trattamento in corso con 1-2 AED. I pazienti esposti a LEV </=90 giorni prima della visita 1 sono stati esclusi. I partecipanti sono entrati un periodo di 8 settimane prospettico basale, seguito da un periodo di trattamento di 12 settimane quando sono stati randomizzati in proporzione 1: 1: 1 a PBO, BRV 100 mg/die o BRV 200 mg/die, ha iniziato senza titolazione verso l’alto del dosaggio. Gli outcome di efficacia co-primari erano la percentuale di riduzione rispetto al placebo in una frequenza POS aggiustata su 28 giorni e un tasso di risposta =/>50% basato sulla percentuale di riduzione nella frequenza POS dal basale al periodo di trattamento.

Sono stati randomizzati 768 pazienti, di cui 760 inclusi nell'analisi di efficacia: 259, 252 e 249 dei gruppi PBO, BRV 100 mg/die e BRV 200 mg/die, rispettivamente. La riduzione percentuale rispetto a PBO nella frequenza delle crisi aggiustata su 28 giorni è stata del 22,8% per BRV 100 mg/die (p <0,001) e del 23,2% per BRV 200 mg/die (p <0,001). Il tasso dei responder ≥50% (odds ratio vs. PBO) è stato del 21,6% per PBO, del 38,9% per BRV 100 mg/die (p <0,001) e del 37,8% per 200 mg BRV/die (p <0,001). Eventi avversi dovuti al trattamento (TEAE) si sono verificati in 155 (59,4%) dei 261 pazienti PBO vs 340 (67,6%) dei 503 pazienti trattati con BRV (popolazione di sicurezza). I tassi di interruzione a causa di TEAE si sono attestati a 3,8%, 8,3% e 6,8% rispettivamente per i gruppi PBO, BRV 100 mg/die e BRV 200 mg/die. I TEAE più frequenti (PBO vs BRV) sono stati sonnolenza (7,7% vs 18,1%), capogiri (5,0% vs 12,3%) e fatigue (3,8% vs 9,5%).

«I nostri dati dimostrano che BRV add-on alle dosi di 100 e 200 mg/die ha un robusto effetto statisticamente significativo per entrambi i risultati di efficacia co-primari: percentuale di riduzione della frequenza delle crisi rispetto al PBO per 28 giorni e tasso di responder ≥50%» commentano gli autori. «I risultati positivi di questo studio sono perfettamente in linea con gli studi precedenti di fase di 3 a dose fissa di BRV, che includevano pazienti che ricevevano in concomitanza LEV (limitato al 20% dei pazienti)».

Si presume che sia BRV sia LEV esercitino il loro effetto antiepilettico legandosi alla proteina SV2A e modulando il rilascio dei neurotrasmettitori nella sinapsi, spiegano Klein e colleghi. Per questo motivo in questo studio sono stati esclusi pazienti con trattamento concomitante con LEV. «Questo approccio allo studio di progettazione, che fa uso di ciò che è già noto circa la popolazione di pazienti e delle potenziali interazioni con i farmaci concomitanti, potrebbe essere considerato in studi futuri sull’epilessia, al fine di affrontare una potenziale "politerapia razionale", cioè la valutazione di una terapia di combinazione AED motivata da considerazioni sui meccanismi d'azione» affermano.
Nel caso specifico, «è importante notare che si è riscontrata una risposta in pazienti con precedente esposizione al LEV. Questa scoperta suggerisce la possibilità che BRV può essere un AED efficace in alcuni pazienti che in precedenza non hanno risposto a LEV» rilevano.

«Come nel precedente studio di fase 2b e in quelli di fase 3, BRV sembra essere ben tollerato, anche alla dose di 200 mg/giorno. Il profilo generale di sicurezza e tollerabilità di BRV è risultato coerente con quello degli studi precedenti e simile tra i due dosaggi, anche se alcuni TEAE, in particolare vertigini e stanchezza, possono essere dose correlati» osservano gli autori. «L'interruzione di BRV a causa di TEAE è risultato basso: 8,3% e 6,8% rispettivamente con i dosaggi da 100 e 200 mg/die. Il tasso globale relativamente basso di interruzione del trattamento nei gruppi BRV (10,9%) potrebbe indicare che il farmaco ha un'ampia finestra terapeutica, e suggerisce che la dose più alta è ben al di sotto del limite di tollerabilità».

Klein P, Schiemann J, Sperling MR, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of adjunctive brivaracetam in adult patients with uncontrolled partial-onset seizures. Epilepsia, 2015 Oct 16. [Epub ahead of print]
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